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多年來實(shí)踐證明，在防治高血壓策略方面，僅僅讓高血壓病人知曉而又接受治療是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。只有做到嚴(yán)格控制高血壓才能有效預(yù)防高血壓的各種并發(fā)癥。這里涉及具體的降壓目標(biāo)值。高血壓最佳治療研究（HOT）證明血壓138/83毫米汞柱以下是最佳降壓目標(biāo)值。高血壓防治指南提出一般降壓目標(biāo)值小于140/90毫米汞柱。合并糖尿病、腎病的病人降壓目標(biāo)值小于130/80 mmHg ，蛋白尿大于1克/天的病人的降壓目標(biāo)值小于125/75mmHg。（請注意這里目標(biāo)值也是沒有下界的!）。與歐美指南不同的一點(diǎn)是我國指南提出老年人降壓目標(biāo)收縮壓降至小于150毫米汞柱，如能耐受，還可進(jìn)一步降低。 積極強(qiáng)化控制血壓可以降低心腦血管病發(fā)病率、致殘率和死亡率 70年代臨床試驗(yàn)結(jié)果曾證明高血壓病人降壓治療以后可以降低腦卒中的發(fā)病率和死亡率50以上，降低冠心病的發(fā)病率和死亡率卻較少。為此，控制高血壓對于冠心病是否有益一度曾受到質(zhì)疑。對此，學(xué)者們曾認(rèn)為，可能由于噻嗪類利尿劑所具有的干擾血糖、血脂、血鉀和尿酸代謝等副作用抵消了冠心病病人降壓的有益作用。也有學(xué)者認(rèn)為，存在J現(xiàn)象，即血壓降至一定程度以后，可能減少冠狀動脈血流的供應(yīng)的有害作用抵消了降壓的有益作用。待至80年代末以來發(fā)表的包括大型臨床試驗(yàn)ALLHATT在內(nèi)的多數(shù)臨床試驗(yàn)再一次肯定了利尿劑在抗高血壓治療中重要地位，且并未發(fā)現(xiàn)J現(xiàn)象的存在。已得到充分證明，嚴(yán)格控制高血壓后同樣可以降低冠心病的發(fā)病率、事件率和死亡率。過去高血壓病人降壓治療以后冠心病的發(fā)病率、事件率和死亡率降低之所以不明顯的原因可能由于血壓控制的力度不夠大，血壓沒有達(dá)到目標(biāo)值所致。 總之，無需置疑，積極強(qiáng)化、穩(wěn)定、逐步、持久地達(dá)標(biāo)治療高血壓在有效降低高血壓病人的心腦血管病的發(fā)病率、致殘率和致死率、提高生活質(zhì)量、延長壽命方面具有決定性意義。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每降低1mmHg的血壓，大致可減少1%的總死亡率。胡大一教授提出高血壓病人” 活一天就得吃一天藥，寧可忘了飯也不能忘了藥”。作者認(rèn)為他的用詞可謂中肯，其用意在于箴告大家務(wù)必自覺防治疾病、愛護(hù)健康、珍惜生命。當(dāng)前，降壓目標(biāo)值已經(jīng)制定，問題就在于如何才能有效降壓達(dá)到目標(biāo)值。大量實(shí)踐證明“聯(lián)合用藥”是一個取得有效降壓達(dá)標(biāo)的重要捷徑。提倡聯(lián)合用藥治療控制高血壓已成為當(dāng)前國際的共識。 什么叫聯(lián)合用藥？ 單藥治療是指只須用一種藥物來治療高血壓。聯(lián)合用藥則提倡同時應(yīng)用兩種或兩種以上降壓藥物治療高血壓。 為什么要聯(lián)合用藥？ 單種降壓藥物的降壓療效一般在50左右，但達(dá)標(biāo)率則一般常低于30。聯(lián)合用藥的主要目的就在于強(qiáng)化降壓治療、盡快有效達(dá)標(biāo)。 聯(lián)合用藥的理論依據(jù) 高血壓是一種多因素參與發(fā)病的疾病，單獨(dú)應(yīng)用一種降壓藥，只針對一個因素的治療，效果較差或不理想是可以預(yù)料的。聯(lián)合多種藥物的治療可以達(dá)到針對多種因素的作用，降壓效果會更好，這在理論上是可以預(yù)期的。應(yīng)該說，聯(lián)合用藥更加符合個體化用藥、整體治療、綜合性治療和合理用藥的原則。其實(shí)，聯(lián)合用藥也是我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)歷來處方的理論基礎(chǔ)和指導(dǎo)原則。一劑湯藥，應(yīng)該由君、臣、佐、使四類藥物組成，一般，每劑湯藥常由10種左右的藥物的聯(lián)合組成。 如何聯(lián)合用藥？ 國際上公認(rèn)有如下六種常用降壓藥物：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（普利類）、血管緊張素受體抑制劑（沙坦類）、鈣離子拮抗劑（地平類等）、利尿劑（襻型速尿類、遠(yuǎn)曲小管型噻嗪類和集合管型醛固酮受體拮抗劑類等）、倍他（β）阻滯劑（洛爾類）和阿發(fā)（a）阻滯劑（唑嗪類等）。目前提倡優(yōu)先考慮的是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（普利類）或血管緊張素受體抑制劑（沙坦類）與利尿劑噻嗪類的聯(lián)合，普利類或沙坦類與長效鈣拮抗劑（地平類）的聯(lián)合，地平類與利尿劑的聯(lián)合，利尿劑與倍他（β）阻滯劑的聯(lián)合或β受體阻滯劑和阿發(fā)阻滯劑的聯(lián)合。 去年，北歐的大型臨床試驗(yàn)ASCOT 報告長效鈣拮抗劑聯(lián)合普利類組在降低總死亡率、總的冠心病事件等方面明顯優(yōu)于倍他阻滯劑阿替洛爾聯(lián)合利尿劑組以后，有關(guān)“新藥的聯(lián)合優(yōu)于老藥的聯(lián)合”，“長效鈣拮抗劑聯(lián)合普利類是降壓治療的最佳聯(lián)合”以及“倍他阻滯劑不再是一線降壓藥物”等觀點(diǎn)成為學(xué)術(shù)界討論和爭論的熱點(diǎn)。這里要說明的所謂新藥是指普利類、沙坦類和地平類，老藥是指利尿劑、倍他阻滯劑和阿發(fā)阻滯劑。作者的經(jīng)驗(yàn)表明，在實(shí)際工作中，新藥之間的聯(lián)合也不一定都比老藥之間的聯(lián)合好，老藥之間的聯(lián)合或新老藥之間的聯(lián)合仍然具有不可動搖的合理應(yīng)用價值。譬如，久經(jīng)考驗(yàn)、并被證明具有良好協(xié)同降壓作用的老藥利尿劑就是一個例子。此外，也并不存在一個千篇一律的固定聯(lián)合模式。在實(shí)際工作中很難說哪一個聯(lián)合模式最佳，也很難說新藥就必須和新藥聯(lián)合。再說，聯(lián)合的概念也不是僅僅指兩個藥物的聯(lián)合。為了積極有效地降壓達(dá)標(biāo)，根據(jù)實(shí)際需要，3種、4種甚至4種以上藥物的聯(lián)合也都是容許的和必要的，而且常常會采用的。 原則上，聯(lián)合方案的制定和具體藥物及其劑量的選擇應(yīng)該根據(jù)病人的個體特點(diǎn)和危險分層，包括危險因素、血壓水平、血壓升高的機(jī)制、靶器官的損害狀態(tài)、并存疾病、降壓藥物本身的性能、病人對于具體藥物的耐受情況及其經(jīng)濟(jì)狀況等因素來來綜合考慮決定。英國高血壓指南把倍他阻滯劑降為三線降壓藥物或任何貶低倍他阻滯劑在降壓治療中的地位是不能被接受的。譬如甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)或心動過速等交感張力較高的高血壓病人以及血流動力學(xué)穩(wěn)定的慢性心力衰竭、心絞痛、心肌梗死、快速型心律失常、妊娠或高腎素型高血壓病人都宜考慮首選β阻滯劑與其他藥物的聯(lián)合。前列腺肥大或高血脂病人宜考慮首選阿法阻滯劑聯(lián)合其他降壓藥物。充血性心力衰竭、老年高血壓、單純收縮期高血壓、腎功能不全、水腫、低腎素型或鹽敏感性病人宜考慮首選利尿劑聯(lián)合其他降壓藥物。高腎素型高血壓、充血性心力衰竭，心梗后、左室肥厚或擴(kuò)大，糖尿病、糖尿病腎病、非糖尿病腎病，蛋白尿病人也可考慮首選普利類或沙坦類聯(lián)合其他降壓藥物。老年高血壓，周圍血管病，妊娠，單純收縮期高血壓，冠心病、心絞痛，頸動脈粥樣硬化也可考慮首選地平類聯(lián)合其他降壓藥物。 那些病人應(yīng)該聯(lián)合用藥？ 美國第7次高血壓聯(lián)合學(xué)會（JNC VII）提出凡收縮壓或舒張壓超過115/75毫米汞柱的20毫米汞柱時治療一開始就應(yīng)該采取聯(lián)合用藥。HOT研究認(rèn)為70以上高血壓病人都需要聯(lián)合用藥。作者認(rèn)為任何高血壓病人不論高血壓水平是多少，是否是新病人還是老病人，都宜提倡采用聯(lián)合用藥。理由是聯(lián)合用藥不僅降壓效果良好，而且藥物副作用小、費(fèi)用相對低廉，何樂而不為。 聯(lián)合用藥有哪些優(yōu)點(diǎn) 聯(lián)合用藥的優(yōu)點(diǎn)包括：1、有助于同時干預(yù)多種高血壓發(fā)病的機(jī)制。2、可以起到1+1=2的相加作用，或者起到1+1大于2的協(xié)同作用，改善降壓效果，增加降壓達(dá)標(biāo)率，而且還具有盡快達(dá)標(biāo)的優(yōu)點(diǎn)。3、可以防止單藥治療降低血壓時可能觸發(fā)的代償性不良反應(yīng)。4、聯(lián)合用藥時減少了藥物的各自劑量，減少了藥物的不良反應(yīng)，增加了用藥的安全性。5、提高了效益費(fèi)用比，可以降低費(fèi)用。6、聯(lián)合用藥有利于加強(qiáng)靶器官的保護(hù)。7、聯(lián)合用藥可以使藥物之間各自的不良反應(yīng)互相抵消或減少。例如普利類或沙坦類的保鉀作用可以因聯(lián)合具有排鉀作用的利尿劑而互相抵消。β阻滯劑的交感神經(jīng)抑制作用可以因聯(lián)合具有反射性交感神經(jīng)興奮作用的鈣拮抗劑而互相抵消。普利類、沙坦類或利尿劑與鈣拮抗劑的聯(lián)合可以減輕鈣拮抗劑引起的外周水腫。唑嗪類阿發(fā)阻滯劑的增強(qiáng)性功能作用可以抵消洛爾類倍他阻滯劑等其他降壓藥物可能存在的減低性欲的副作用等。 聯(lián)合用藥有那些缺點(diǎn) 過去曾認(rèn)為單個降壓藥的效果已經(jīng)足以有效降壓。同時應(yīng)用兩個或兩個以上的藥物會導(dǎo)致藥物之間相互作用，會增加副作用機(jī)會而應(yīng)該盡量避免聯(lián)合用藥。中國高血壓指南也提出首先小量單藥治療，如足量單藥療效不滿意時應(yīng)換用另一種藥物。認(rèn)為應(yīng)用單藥的優(yōu)點(diǎn)是可以了解病人對某一具體藥物的療效和耐受性的反應(yīng)。這些意見固然有他一定的正確性，但實(shí)踐證明，在大多情況下，單藥不足以達(dá)標(biāo)。其次，近年臨床試驗(yàn)結(jié)果強(qiáng)調(diào)及早控制血壓達(dá)標(biāo)的預(yù)后明顯優(yōu)于延遲控制達(dá)標(biāo)，尤其對于高危病人。如果強(qiáng)調(diào)單藥治療，避免聯(lián)合治療勢必會延遲血壓的達(dá)標(biāo)控制，影響預(yù)后。作者經(jīng)驗(yàn)表明，只要搭配合理，聯(lián)合用藥的不良相互作用是可以避免的，而且往往還可以發(fā)揮藥物之間互相取長補(bǔ)短、加強(qiáng)降壓作用和互相減少或抵消副作用等有利作用。 關(guān)于聯(lián)合用藥是否會妨礙病人的順應(yīng)性問題。作者認(rèn)為，假如病人單純患高血壓，那么每天一次，每次增加一種或兩種藥物，只要對病人解釋清楚，病人會自覺按時服藥，不會構(gòu)成順應(yīng)性問題的。問題是在于相當(dāng)多數(shù)的病人，尤其是上了歲數(shù)的病人，往往需要同時服用有關(guān)高血脂、冠心病、陳舊性心肌梗死、心力衰竭、心律失常等其他慢性并存疾病的防治性藥物，這樣的聯(lián)合用藥確實(shí)會就給病人帶來很大的不便。英國為此設(shè)計(jì)了一種含有6種藥物成分的片劑，適用于一般冠心病和高血壓病人的防治。作者的經(jīng)驗(yàn)，針對這類病人具體情況，可以把所需要服用的多種藥物，用粉碎機(jī)充分粉碎攪勻后，等量分裝入膠囊，每天1~2次，每次一粒，這樣就可以解決了難于堅(jiān)持正確地同時服用多種藥物的問題。 我所接觸的相當(dāng)多的病人或老年病人的家屬都樂于接受這個方法。條件是需要投資買一個粉碎機(jī)、一個小的天平儀和若干空心膠囊和細(xì)心事先作好一周、或一個月的藥物準(zhǔn)備工作。也有人為了改善順應(yīng)性，事先把一周內(nèi)、甚至一個月內(nèi)每次需要服用的藥物分裝在小瓶內(nèi)，貼上服藥時間的小標(biāo)簽，這樣做既方便服藥，又避免品種的錯漏和服藥的遺忘，這個經(jīng)驗(yàn)值得推廣。 固定復(fù)方降壓制劑的評價問題 復(fù)方制劑也是聯(lián)合用藥的一種方式，反對應(yīng)用固定型復(fù)方制劑的理由，除了對于聯(lián)合用藥持保留意見以外，主要還認(rèn)為藥物成分和藥物劑量固定的復(fù)方降壓制劑不符合個體化治療原則。 實(shí)際上，現(xiàn)在已經(jīng)弄明白，固定復(fù)方降壓制劑并不違背個體化治療原則，而是個體化治療原則的一種延伸。將來復(fù)方制劑種類可以增加到足以提供不同人群符合個體化治療原則的多種固定復(fù)方降壓制劑的選擇。目前，對于“復(fù)方制劑所有的專家都說格殺勿論”的觀點(diǎn)已成為歷史，復(fù)方降壓制劑的應(yīng)用業(yè)已受到國內(nèi)外專家和高血壓防治指南的共同認(rèn)可。 事實(shí)上，我國60年代初期前后曾經(jīng)有過數(shù)十種復(fù)方降壓制劑上市，療效確切、使用方便，價廉物美，深受病人歡迎。目前我國市場上至今仍有多種復(fù)方制劑沿用至今，經(jīng)久不衰。究其原因，復(fù)方降壓制劑不僅發(fā)揮了聯(lián)合用藥本身的諸多優(yōu)點(diǎn)，而且還具有方便實(shí)用，大大增加病人順應(yīng)性等優(yōu)點(diǎn)。近10多年來歐美各國不斷推出新的復(fù)方降壓制劑，有的已進(jìn)入我國。反觀我國40多年來卻沒有較多新的復(fù)方降壓制劑批準(zhǔn)上市。我們呼吁政府有關(guān)部門盡快批準(zhǔn)新的復(fù)方制劑上市以滿足廣大高血壓病人的需要，并維護(hù)民族醫(yī)藥的市場份額。英國上市含有6種成份的復(fù)方制劑的事實(shí)值得我們借鑒，我們沒有理由懷疑，兩種或兩種以上藥物成分的固定性聯(lián)合必然會產(chǎn)生藥物之間的相互不良副作用的。 聯(lián)合用藥時應(yīng)該注意些什么 聯(lián)合兩種藥物加在一起，目的是發(fā)揮可能具有相加作用或協(xié)同作用，但又要注意避免相互的不良副作用。聯(lián)合用藥時，原則上起步階段應(yīng)將各自劑量減少一半或一半以上，以免導(dǎo)致血壓下降過快。譬如兩種藥物的聯(lián)合，每個藥物應(yīng)該等于或少于半量。三個藥物的聯(lián)合每個藥物應(yīng)該等于或少于1/3量，以此類推。 至于聯(lián)合的藥物各自劑量之間的比例也不是固定不變的。譬如，關(guān)于利尿劑，因?yàn)榫哂信赔?、干擾鈣、血脂和糖代謝，妨礙血尿酸排泄等副作用。迄今，已經(jīng)被大量臨床研究證明，當(dāng)利尿劑劑量減少以后，既可以保留其明顯的協(xié)同降壓作用的優(yōu)點(diǎn)，又可減少副作用到幾乎可以被忽視的地步。目前主張聯(lián)合用藥中的利尿劑限于小劑量用藥，以氫氯噻嗪為例，每個劑量內(nèi)含3.125毫克至6.25毫克為宜，不宜大于125毫克，每天總量不宜超過25毫克。至于利尿劑以外的其他降壓藥成分的劑量，則可以根據(jù)需要而調(diào)整。 總之，聯(lián)合用藥一定要要遵循最小劑量起步，以后再根據(jù)血壓情況調(diào)整劑量，以便積極而又慎重地、盡快而又逐步地降壓達(dá)標(biāo)。兩種藥物加在一起可能發(fā)生不利的相互作用也應(yīng)注意避免。痛風(fēng)或血尿酸增高病人則不宜聯(lián)合利尿劑。低鉀病人也不宜聯(lián)合利尿劑，除非同時聯(lián)合具有保鉀作用的普利類、沙坦類或保鉀類利尿劑如螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶。腎功能衰竭，高血鉀、妊娠或雙側(cè)腎動脈狹窄病人不宜聯(lián)合普利類、沙坦類或醛固酮拮抗劑。心動過緩、2-3度房室傳導(dǎo)阻滯、病竇等病人不宜聯(lián)合倍他阻滯劑。哮喘和慢性阻塞性肺病不宜與非選擇性β阻滯劑聯(lián)合，即使與選擇性β1阻滯劑聯(lián)合時也應(yīng)特別慎重。雖然倍他阻滯劑具有一定的干擾血糖和血脂作用，但多數(shù)學(xué)者主張倍他阻滯劑不妨礙在合并糖尿病的高血壓病人中應(yīng)用。 一般不宜同類藥物的聯(lián)合，否則副作用會增多。 我們?nèi)粘ＥR床上會遇到有的病人自選硝苯地平聯(lián)合尼群地平時，頭痛、臉紅、足踝水腫等副作用發(fā)生率增加。吲達(dá)帕胺聯(lián)合氫氫噻嗪、或含有氫氫噻嗪的復(fù)方利血平、復(fù)方羅布麻或珍菊降壓片時，低鉀、高尿酸血癥發(fā)生率增加。其次普利類、沙坦類和醛固酮拮抗劑類之間的互相聯(lián)合時會導(dǎo)致血鉀增高的可能性。但有一個例外，即排鉀利尿劑聯(lián)合保鉀利尿劑避免了干擾血鉀的副作用，適用于鹽敏感型高血壓病人。目前提倡長效與長效藥物之間的聯(lián)合，而不宜短效與長效之間的聯(lián)合。 有些在理論上認(rèn)為由于藥理作用相近不宜互相聯(lián)合的藥物，譬如不推薦倍他阻滯劑與普利類或沙坦類聯(lián)合，普利類與沙坦類聯(lián)合等，但在實(shí)踐中卻又不一定都是有害的，特定情況下，也是可行的。 |
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