摘要：為了規(guī)避乳腺癌的風險，好萊塢女星安吉麗娜·朱莉接受了預防性乳房切除術，一時成為媒體的焦點。要理解她為何做出這樣的選擇？不妨讓時光倒流，讓我們一起回到破譯乳腺癌家族魔咒的歷程中去。

乳腺癌淵源

乳腺癌是一種相當古老的疾病，早在公元前604年左右，古希臘醫(yī)生Leonides就提出過用外科手術切除惡變的乳房的建議。而大約在公元前400年，被稱為西方傳統(tǒng)醫(yī)學之父的希波克拉底，正是在觀察乳腺腫瘤時，將那些張牙舞爪地從腫塊中輻射出的靜脈血管，類比為螃蟹的爪子，由此賦予這類疾病一個沿用至今的名字，在英文單詞中是Cancer——癌，同時也有巨蟹座的含義（the Cancer）。

數(shù)千年來，癌僅僅是個名字而已。直到生物學家們發(fā)現(xiàn)，生命世界的基本單位是細胞。對于癌癥的研究，才算真正開始啟動。病理學家們很快發(fā)現(xiàn)了癌細胞，并認識到它們是從正常細胞異變而來，并非外來入侵者，核輻射引發(fā)的腫瘤對認清這一點很有幫助。

除此之外，一些敏銳的醫(yī)生，也發(fā)現(xiàn)某些家族有多得出奇的癌癥患者，似乎家族中籠罩著什么詛咒。19世紀，發(fā)現(xiàn)大腦語言中樞的外科醫(yī)生保羅·布洛卡，就觀察到自己妻子的家族中有患癌異?，F(xiàn)象，為此他調查了他妻子家族四代人的健康情況，列了一個很長的單子。但當其時，孟德爾的遺傳學還未問世，布洛卡完全無法解釋，他所觀察到神秘患癌情況。

對于腫瘤家族的觀察，丹麥的衛(wèi)生系統(tǒng)給科學家提供了極大的方便，在丹麥，每一例腫瘤患者都會被上報。只要保證病人隱私的情況下，統(tǒng)計學家就能看到所有的腫瘤患者的名單，通過實地或電話訪問患者，詢問其家族中是否還有別的腫瘤患者，并一一核實。通過這些簡單但繁瑣細致的工作，在上個世紀20~30年代，統(tǒng)計學家們在丹麥找到了200多個易患腫瘤的家族。它們后來都為我們進一步理解腫瘤提供了很多有價值的信息。

1948年，大衛(wèi)·安德森率先發(fā)現(xiàn)，在一些乳腺癌家族中，患者何時患癌（停經(jīng)前后）以及腫瘤僅在單側還是雙側乳房，嚴重影響其最近的親屬（姐妹、女兒）患上乳腺癌的風險，從高于普通人3倍增長到9倍。患者的發(fā)病年齡越早越嚴重，那么她最近的親屬患癌的風險也就越高，這個發(fā)現(xiàn)暗示乳腺癌有遺傳相關性。

雖然存在一些類似的統(tǒng)計研究，但長期以來；多數(shù)遺傳學家認為乳腺癌并非遺傳性疾病，即便某個家族中患乳腺癌的人多得出奇，那也很有可能是家族環(huán)境或食物等等方面出了問題。因為并沒有任何一個已知的乳腺癌家族，或者腫瘤家族，可以用孟德爾遺傳學或者其它遺傳學理論，對腫瘤發(fā)生的現(xiàn)象進行解釋。并且在那個時代，人們率先觀察到的是，吸煙和肺癌的緊密相關，以及掃煙囪的工人，由于工作習慣是赤身裸體進煙囪，所以睪丸癌高發(fā)，當然還有輻射致癌，這些都是明明白白的環(huán)境引發(fā)腫瘤的范例。人們可能很難接受，一種病即可以和環(huán)境緊密相關，同時還可以和遺傳緊密相關。

直到1988年，腫瘤研究領域才確認，癌的發(fā)生伴隨著一系列細胞中的遺傳變化，這些變化，小到基因上一個堿基字母的突變，大到染色體的斷裂、融合等。這些變化，尤其是較小的變化——基因突變，如果不是快速致死，那么是有可能在家族中遺傳的。除明確的遺傳性疾?。ㄉぃ┲?，在上世紀90年 代，基因和大多數(shù)威脅人類健康和生命的嚴重疾病之間，究竟存在多少關系，仍然處于一片迷霧之中。但伴隨著對腫瘤的研究，人們不由自主的開始設想，是否每一種疾病都或多或少與基因有關。就像歷史上每一次瘟疫大流行，總有些人逃過一劫，除了運氣之外，是否還和他們身體中的基因有密切關系？正是這些想法，最終推動了人類基因組計劃，制藥公司以及其它私人資本也大舉進入到這個新的淘金場。

乳腺癌基因

流行病學家克萊爾·金（Mary-Claire King），曾師從“分子鐘”概念提出者，艾倫·威爾遜（Allan Wilson）。他利用分子鐘，進行“時間旅行”，提出了DNA夏娃說。金的博士論文正是那篇著名的比較人類和黑猩猩遺傳信息異同的論文，她和威爾遜發(fā)現(xiàn)，人類和黑猩猩的相似性超過90%，最終他們認為，人類和黑猩猩之間的相似性表明，人類和黑猩猩的分道揚鑣應該大約發(fā)生在500~600萬年前，而不是古生物學家猜想的3000萬年前。接受過DNA研究的訓練，同時作為一個流行病學家的金，開始迷戀上離經(jīng)叛道。她放棄了研究人類遺傳性疾病的基因，反而致力于尋找傳說中的致癌基因或者致高血壓基因。她就是想知道，一般認為和遺傳無關的的常見疾病中，遺傳因素究竟扮演著什么樣的角色。

通過研究乳腺癌家族的血液樣本，仔細的收集家族成員的資料并進行相關的統(tǒng)計學研究，金越來越堅信乳腺癌存在遺傳性因素，但她的研究經(jīng)費不足，人手匱乏，無力收集更多乳腺癌家族的資料。但多年的努力，在1987年，獲得了完全出乎意料之外的回報。

美國廣播公司（ABC）舊金山分臺，剛給金做了一個關于乳腺癌研究方面的專訪。就在播出的第二天，傳來第一夫人南希·里根被診斷出乳腺癌。ABC總臺，立刻做了一期乳腺癌專題，并把對金的專訪在全美共200多家分臺上播出。這給了金一個很好的機會，許多乳腺癌家族的婦女開始主動給她打電話，希望她能夠幫助她們找到魔咒。

金的研究工作，因此獲得了充足的樣本。在歷經(jīng)20多年的艱辛搜尋后，1990年10月，金在辛辛那提舉辦的一個國際大會上正式宣布，她已經(jīng)確認，在17號染色體上存在一個乳腺癌基因，具有家族遺傳性。確認一個知名且患者眾多的癌癥，具有一定遺傳性。這讓金一舉成為名人，尤其是她還是一位女科學家。在女權組織看來，這件事意義非凡。金的故事迅速轉變?yōu)椋粋€受男性科學界壓迫，但最終為解決女性的噩夢——乳腺癌——作出了卓越貢獻的大師。

無論乳腺癌家族婦女患癌的原因，來自先天還是后天，臨床醫(yī)生都會讓這些家族中的婦女每月進行自檢，并根據(jù)情況推薦預防性乳房切除術。然而在恐懼驅使下進行的預防性乳房切除術，沒人知道值不值得。但在真兇匿跡的情況下，隨著年齡的增長，乳腺癌家族婦女的心理壓力會逐漸增加，尤其是當你看到你的姊妹相繼發(fā)病，然后死亡的情況，你很難堅持相信自己能奇跡般地逃過一劫。許多婦女甚至在自檢出腫塊，確認自己患了乳腺癌后，反倒松了一口氣。

當金宣布存在乳腺癌基因后，在女權組織的大力廣告和包裝下，金成了全美飽受折磨的乳腺癌家族中婦女心中的英雄?，F(xiàn)在，只剩下一件事，找到它，找到乳腺癌基因，金為此深感壓力重重，她畢竟不是分子生物學家，并不擅長進行基因搜索!

無獨有偶，法國頂尖基因搜尋大師雷諾瓦（Gilbert Lenoir），從1986年起也開始尋找乳腺癌基因，他獲得的乳腺癌家族的資料上還顯示，誘發(fā)乳腺癌的基因突變，還可能同時誘發(fā)卵巢癌。但他比金晚了一步，金比他先把未知基因鎖定在17號染色體上，不過，雷諾瓦的優(yōu)勢則是，他隨后很快證實了乳腺癌家族中伴隨流行的卵巢癌，其影響基因也在17號染色體上，不出意外的話，就應該是同一個基因，不僅引發(fā)了乳腺癌同時還會讓一部分患者還單獨患上卵巢癌。

這些研究結果在1991年1月倫敦大會上，雷諾瓦進行了匯報。自此，腫瘤研究領域開始意識到，的確存在遺傳性乳腺癌。鑒于乳腺癌是一種知名癌癥，患者眾多，影響殘酷，許多人醒悟到，近期腫瘤基因搜尋的圣杯正是乳腺癌基因。有人甚至猜想，誰發(fā)現(xiàn)了乳腺癌基因，誰就可能獲得諾貝爾獎。歷史已經(jīng)說明，乳腺癌基因的發(fā)現(xiàn)，的確是件大事，影響深遠。它引發(fā)了基因領域的醫(yī)學倫理學以及綿延至今的基因專利大爭論，乃至諸多法律、隱私問題，有人甚至認為，乳腺癌基因的發(fā)現(xiàn)，是人類走進美麗新世界（反烏托邦小說，統(tǒng)治者使用各種技術，馴化人類，創(chuàng)建和諧社會）的一個標志。

生物科技公司與基因專利

美國知名基因獵手柯林斯，看中了乳腺癌基因，但他數(shù)次尋求和金合作的請求都被婉拒?，F(xiàn)在的事態(tài)已經(jīng)明了，誰掌握著腫瘤家族的資料和樣本，誰就有主動權。最終，在DNA結構的發(fā)現(xiàn)者沃森的游說下，金和柯林斯的實驗室，開始合作尋找神秘的乳腺癌易感基因（BRCA），然而金總是對合作有所疑慮，擔心柯林斯實驗室不僅在尋找基因上的技術雄厚，同時還有與之相配的野心。金絕不愿意淪落到助手和實驗材料提供者的境地中。這讓他們之間的合作，從來沒有真正順暢過。而柯林斯后來因接任國家人類基因組研究中心主任，很長一段時間內的精力也不在搜尋乳腺癌基因上。就這樣，他們被后來居上的競爭者追上，沒有如預想中那樣拿到圣杯。

新的競爭者來自那些由私人資金贊助的研究人員。而猶他大學的史柯尼克，則是其中的佼佼者，最終拔得頭籌。由于申請不到足夠的國家基金來進行乳腺癌基因的研究，史柯尼克決定通過成立公司的方式，來吸引私人資金的贊助，他成立了myriad genetics 公司。這是有史以來第一家唯一的目標就是尋找導致常見疾病基因的公司，史柯尼克募集到1000萬美元，立刻變得財大氣粗。其它乳腺癌基因競爭者深感憤怒和害怕。每個人都知道這家公司未來的盈利模式，也由此激發(fā)了這種盈利模式是否道德的激烈爭論，本質問題是基因是否有獲得專利權的資格。在雄厚資金的支持下，史柯尼克全面啟動基因搜索計劃，不再把目光僅僅限定在乳腺癌基因上。人們一邊爭論，一邊開始成立公司，生物科技公司在那個時代，真是如雨后春筍般冒出來一大堆，成為一種新的商業(yè)和科學研究模式。

在尋找到一個龐大的乳腺癌家族后（該家族中共30位婦女及男子患乳腺癌，同時還有20個婦女是卵巢癌患者），myriad公司在1994年，順利找到了乳腺癌基因（BRCA1）。有趣的是，同年，利用冰島的兩個乳腺癌高發(fā)家族（這兩個家族的共同祖先被追溯到1711年的同一個人身上），myriad公司在第13號染色體上，找到了另一個乳腺癌基因，被命名為BRCA2。公司開發(fā)了檢測這些基因是否正常的技術，在如今全基因組測序只需要1000美元的今天，測序BRCA1和BRCA2這兩個基因并進行分析，你就需要3000美元。因為它們是受法律保護的，具有專利權的基因。實際上，在2010年，myrid公司的乳腺癌基因專利被告上紐約地方法院，目前官司已經(jīng)打到最高法院。無論如何，這兩個專利將會在2015年過期。

關于基因專利是否符合倫理，以及是否會阻礙科學發(fā)展，這些問題的爭論可能需要很長時間，人們才能最終達成一定共識。今天，我們已經(jīng)了解到許多基因和疾病間的聯(lián)系，但離設計特定的藥物來控制相關疾病還相差遙遠，許多人擔心，越演越烈的基因專利爭奪，會阻礙相關藥物的研發(fā)，尤其是某些基因的專利權異常復雜，涉及多家研究機構、大學乃至公司的時候。

基因檢測

家族性遺傳基因的檢測，帶來一個棘手的隱私難題，某個人被檢查出攜帶比如說BRCA1突變基因，那就意味著，家族中其它人也可能攜帶著該基因。這可能會影響家族中其它人的就業(yè)、醫(yī)療保險等等現(xiàn)實問題，同時，還帶來心理上的困擾。不過，雖然眾說紛紜，諸多飽受乳腺癌折磨的家族，大多愿意接受檢查，他們對任何試圖阻擾這一進程的批評者感到憤怒。

然而，對攜帶突變基因的人來說，到底有多大概率患上乳腺癌？年齡和風險的相關性如何，都是做出明智決定應具備的信息。許多人擔心，臨床醫(yī)生會過度簡化信息。比如，BRCA1基因有不同的突變型，其中最高危的一種，會讓女性攜帶者，在一生中患上乳腺癌的概率高達85%，而另外一些突變型，可以將概率降到56%。但這是一生的總和發(fā)病率，并具有年齡相關性。

如果打算做預防性治療或者乳腺（乳房）切除，適當?shù)哪挲g是多少，并無定論，目前臨床上一般認為是40歲前。但即便進行了乳房切除，由于現(xiàn)在的切除術為了盡可能減小對攜帶者生活質量的影響，保留了很多乳房組織，其后果則是，未見得把乳腺組織完全切除干凈。除此之外，卵巢癌的威脅仍然存在，要不要同時切除卵巢，也需要仔細權衡。

同時，對乳腺癌家族中，那些幸運地未繼承突變基因的婦女來說，這并不意味著就可以徹底松懈。這只不過意味著，發(fā)病率和其它普通婦女一致，但乳腺癌是一種高發(fā)腫瘤，它需要每一個婦女對自己的身體嚴加檢測，因為越早發(fā)現(xiàn)，治療的效果越好。

在乳腺癌基因檢測史上，最幸運的人是華爾街日報曾報道過的，化名蘇珊的婦女。時年36歲的蘇珊，在目睹自己的姨媽、兩位表姐以及兩位親姐姐，患上乳腺癌，其中三位還在45歲之前死去后。無法繼續(xù)承受巨大的心理壓力，終于下定決心去醫(yī)院做預防性乳房切除術。就在這樣的關鍵時刻，患乳腺癌的姐姐，從她的主治醫(yī)生那里得知，她們這個癌癥家族的樣本，就在這家醫(yī)院的實驗室進行研究，雖然并未徹底鎖定基因在哪里，但研究人員已有很大的把握，正確判斷家族成員是否攜帶了那個變異的基因。

這是腫瘤科醫(yī)生芭芭拉·韋伯——同時也是柯林斯研究小組的成員——為了安慰她的病人，無意中泄露出的信息。最終她瞞著柯林斯，將檢測結果告知了蘇珊。幸運的蘇珊，因此在最后一刻發(fā)現(xiàn)自己沒有繼承到那個糟糕的基因。當然，這個好消息迅速在家族內傳播后，其它家族成員也想知道自己的結果，無論是好是壞。柯林斯得知此事后，在咨詢過相關倫理學決定一次性給這個家族所有成員做一次基因測試。蘇珊家族也因此成為歷史上第一個知道自己命運的家族，多年后蘇珊回顧當時的情況，說真的很像俄羅斯輪盤賭的現(xiàn)場。

附記：乳腺癌問答

1. 乳腺癌易感基因（BRCA1、BRCA2）是如何遺傳的？

乳腺癌易感基因是常染色體遺傳（17和13號染色體），無論男女都可能攜帶該基因，并遺傳給自己的兒子或女兒。文中蘇珊家族中的乳腺癌基因，就來自一個男性祖先。BRCA1在男性身體中也會導致乳腺癌，不過更多的情況是，提升患前列腺癌的可能性，大約三倍。

2. 無家族乳腺癌史，需要刻意重視患乳腺癌可能性嗎？

據(jù)估計，在每年患乳腺癌的婦女中，有家族遺傳史的大約只占5%。基數(shù)龐大的普通婦女，才是乳腺癌患者中的主流。只不過，也因為基數(shù)龐大，所以分攤到每個人身上的概率就減少了。中國婦女的乳腺癌發(fā)病率雖然比西方國家低，但呈明顯的逐年上漲趨勢。專家建議，40歲以上婦女，應該每年做一次乳房檢查（X光或鉬靶），應每月自檢乳房。目前資料顯示，50歲以上婦女，在10年內患上乳腺癌的可能性大致是1/40。

3.乳腺癌發(fā)病率為何升高？

影響乳腺癌發(fā)病的因素很多，常見高風險因素為：乳腺癌易感基因；是否生育和哺乳：生育年齡晚或不生育，或未進行母乳喂養(yǎng)，則患乳腺癌風險上升；月經(jīng)初潮年齡早以及絕經(jīng)年齡晚；長年口服避孕藥，以及圍絕經(jīng)期雌孕激素替代療法的婦女，風險也高。