一種利用載脂蛋白E(APOE)基因?qū)Ζ?淀粉樣蛋白的清除作用，同時(shí)還能激活小膠質(zhì)細(xì)胞清除小鼠模型大腦中淀粉樣蛋白斑塊的藥物治療方法，有可能成為一種新的阿爾茨海默病治療策略，有待臨床測(cè)試。

      APOE基因的蛋白產(chǎn)物——影響最大的人類遲發(fā)性阿爾茨海默病遺傳危險(xiǎn)因素——正常情況下有助于構(gòu)建高密度脂蛋白(HDL)微粒從而促進(jìn)可溶性β-淀粉樣蛋白的降解，而許多研究人員認(rèn)為可溶性β-淀粉樣蛋白是阿爾茨海默病相關(guān)認(rèn)知功能障礙的原因。然而，要想誘導(dǎo)APOE基因的表達(dá)，還必須確保其蛋白產(chǎn)物被相關(guān)蛋白脂化，從而具備清除水溶性β-淀粉樣蛋白的功能。

      凱斯西部保留地大學(xué)的Paige E. Cramer和Gary E. Landreth博士及其同事，在阿爾茨海默病小鼠模型中采用類視黃醇X受體激動(dòng)劑蓓薩羅丁成功誘導(dǎo)了載脂蛋白E表達(dá)。該藥物已被美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤。據(jù)稱該藥可越過血腦屏障，并具有良好的安全性。

      研究者之所以使用(??RXR)激動(dòng)劑，是因?yàn)樵撌荏w可增加載脂蛋白和脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)子ABCA1、ABCG1的表達(dá)，同時(shí)也刺激高度脂化HDL顆粒的分泌，后者是可溶性β-淀粉樣蛋白清除的必要因素。RXR激動(dòng)劑，諸如蓓薩羅丁，也可使小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化成另一種激活狀態(tài)，從而有助于清除β-淀粉樣斑塊。

      與已經(jīng)使用的疫苗或β、γ分泌酶抑制劑的阿爾茨海默病干預(yù)方式不同，Landreth博士等人刺激的是可溶性β-淀粉樣蛋白和β-淀粉樣斑塊的正常生理清除機(jī)制?！斑@是前所未有的方式。”Landreth博士強(qiáng)調(diào)稱，實(shí)驗(yàn)中使用的是治療腫瘤的有效劑量，用于治療阿爾茨海默氏病或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病可能太高，“恐怕是不安全的”。

      對(duì)有數(shù)種人類早發(fā)性阿爾茨海默病相關(guān)基因表達(dá)突變的轉(zhuǎn)基因小鼠給予蓓薩羅丁后24h內(nèi)，研究人員發(fā)現(xiàn)，大腦間隙流體中的β-淀粉樣蛋白水平下降了25％，繼而在84h時(shí)恢復(fù)到基線水平。然而，這種藥物對(duì)無APOE基因的小鼠的β-淀粉樣蛋白水平?jīng)]有影響，表明β-淀粉樣蛋白清除需要載脂蛋白E的參與(Science 2012 Feb.9[doi:10.1126/science.1217697])。

      在14d的治療期間，研究者觀察到可溶性β-淀粉樣蛋白水平和β-淀粉樣斑塊水平分別持續(xù)降低30％和75％。他們還發(fā)現(xiàn)，蓓薩羅丁治療3d后，小膠質(zhì)細(xì)胞開始充滿豐富的β-淀粉樣蛋白，并且APOE、ABCA1和ABCG1的表達(dá)逐漸增強(qiáng)，小鼠的海馬和皮質(zhì)中的HDL水平升高。

      與2個(gè)月和6個(gè)月的小鼠相比，斑塊沉積更嚴(yán)重的11個(gè)月的小鼠接受治療后，可溶性和不溶性β-淀粉樣蛋白水平均顯著降低，斑塊數(shù)量減少50％，APOE、ABCA1和ABCG1表達(dá)以及HDL水平同步增加。

      雖然在蓓薩羅丁每日治療的3個(gè)月內(nèi)可溶性β-淀粉樣蛋白水平持續(xù)下降，但令研究人員感到意外的是，淀粉樣斑塊負(fù)荷在治療結(jié)束時(shí)卻沒有變化。這就帶來了一個(gè)問題：斑塊是否重要？

      持續(xù)7d和3個(gè)月的蓓薩羅丁治療，還使6個(gè)月和11個(gè)月的轉(zhuǎn)基因小鼠的認(rèn)知和記憶得以恢復(fù)?！拜硭_羅丁迅速逆轉(zhuǎn)多種缺陷的能力提示，RXR激動(dòng)劑可能被應(yīng)用于阿爾茨海默病及其前驅(qū)階段的治療中。”

      研究者打算開展更多的臨床前研究，以確定要想獲得上述實(shí)驗(yàn)中觀察到的效果所需要的最小劑量。這將有助于確定在旨在證明機(jī)制的初步臨床研究中，對(duì)正常人類受試者應(yīng)當(dāng)給予何種劑量。