生物仿制藥背景介紹

□ 仿制藥(generic drug)是指與被仿制的專利藥依照同樣的GMP標準生產(chǎn)10、適應癥/劑型/規(guī)格/給藥途徑一致、生物等效的藥物
由于仿制藥跳過了昂貴的前期研發(fā)和臨床試驗環(huán)節(jié)，成本極低，可以大幅降低醫(yī)療費用，因此受到市場追捧，也得到各國政府的支持
. 美國于1984年通過Hatch-Waxman Act (35 U.S.C.§271(e)(1))，允許仿制藥企業(yè)在專利藥保護到期之前就開始針對后者的仿制，專利過期后即可上市，加快了仿制藥上市速度
. 歐盟指令2004/27/EC、2004/28/EC，加拿大的Roche Bolar Provision可以看成是Hatch-Waxman Act的歐洲版和加拿大版，都為仿制藥企業(yè)提供類似的保護
– 在這些法案的庇護下，仿制藥企業(yè)爭相對熱銷的專利藥先行仿制，一待專利過期就將仿制藥推向市場，大幅壓低專利藥的價格
. 例如Pravastatin的相關(guān)專利過期后11，以色列一家仿制藥公司迅速獲得FDA批準銷售Pravastatin仿制藥，僅七個月后，40mg28片裝Pravastatin的價格就降至原價的約20%

□ 生物仿制藥(biosimilar)是近年來出現(xiàn)的新的仿制藥品種，與一般的小分子化學仿制藥相比，生物仿制藥生產(chǎn)門檻較高，審批程序也存在較多不確定性
– 生物仿制藥特別是單抗等高端生物仿制藥的技術(shù)及投資門檻更高
. 生物藥以活組織或活細胞為反應器生產(chǎn)產(chǎn)品，培育環(huán)境、介質(zhì)配方等技術(shù)細節(jié)對藥物產(chǎn)量和品質(zhì)有決定性影響，仿制難度比化學藥高很多
. 與化學仿制藥相比，生物藥仿制藥對企業(yè)的經(jīng)驗、技術(shù)實力、投入力度要求較高，進入生物仿制藥市場門檻較高，因此生物仿制藥利潤率高于一般的化學仿制藥
– 生物仿制藥不是專利藥的復制物，而是類似物，目前各國醫(yī)藥監(jiān)管當局對生物仿制藥的審批程序仍處于逐步完善的階段，這給生物仿制藥審批帶來不確定性
. 歐盟2003年開放生物仿制藥的審批通道(biosimilar pathway)之后，生物仿制藥的研發(fā)周期和研發(fā)投入分別為4-7年、1-2億美元，高出化學仿制藥（1-2年、100-500美元）

. 2012年2月9日FDA公布美國版審批通道的征求意見稿12，要求生物仿制藥企業(yè)提供結(jié)構(gòu)/功能特征、藥代動力、免疫學數(shù)據(jù)、動物實驗數(shù)據(jù)等
. 若這些數(shù)據(jù)不能充分證明仿制藥與被仿制藥生物等價(bioequivalence)，則仿制藥還須進行臨床試驗，這無疑會大幅增加生物仿制藥成本
– 全球生物仿制藥市場潛力巨大，未來五年生物仿制藥行業(yè)很可能進入爆發(fā)式增長期
. Research and Markets預測，至2014年，全球生物仿制藥市場規(guī)模將達到149億美元，2016年，所有到期專利生物藥的總價值達到260億美元，仿制藥市場空間巨大

□ 目前國內(nèi)已經(jīng)有一些生物仿制藥上市，部分生物仿制藥企業(yè)已經(jīng)具備研制、生產(chǎn)高端單抗類仿制藥的能力
– 國內(nèi)已經(jīng)有一定數(shù)量的國產(chǎn)單抗類仿制藥上市，與進口藥相比，國產(chǎn)仿制藥價格極具競爭力，質(zhì)量也有一定保證
. 目前進口的治療性的單抗藥物仍然占據(jù)國內(nèi)市場的主要份額，但此類藥物的價格昂貴，而且沒有包含在醫(yī)保范圍內(nèi)，給患者帶來較大經(jīng)濟負擔
– 中信國健、百泰生物、美恩生物、上海賽金等公司都有單抗產(chǎn)品上市或在進行后期臨床試驗，并已經(jīng)具備大規(guī)模生產(chǎn)生物仿制藥的能力

中信國健產(chǎn)學研一體化發(fā)展道路

□ 中信國健是一家年輕的、技術(shù)水平國內(nèi)領(lǐng)先的生物制藥企業(yè)
– 中信國健成立于2002年，是一家擁有424名員工的小規(guī)模公司，但發(fā)展速度很快
. 截至2010年三季度，公司總資產(chǎn)10.11億元，凈資產(chǎn)9.31億元，實現(xiàn)銷售收入2.45億元，凈利潤1.03億元
. 中信國健于2005年推出兩款單抗類藥物益賽普和欣美格，2006年開始盈利

– 與國內(nèi)其他生物制藥企業(yè)相比，中信國健在單抗類藥物方面的技術(shù)儲備和生產(chǎn)能力處于領(lǐng)先位置
. 中信國健是國內(nèi)僅有的兩家能夠研發(fā)和生產(chǎn)人源化單抗類藥物的企業(yè)之一. 中信國健擁有3條750升、2條3,000升真核細胞反應器，目前正在興建6條符合歐盟標準的5,000升反應器，預計將于2014年投產(chǎn)
– 中信國健已經(jīng)通過證監(jiān)會發(fā)審委初審，目前處在落實反饋意見階段；預計上市后公司實力將進一步增強
. 公司計劃募集資金7-8億元，主要用于擴大產(chǎn)能和新產(chǎn)品的市場推廣

□ 中信國健走的是一條有中國特色的“產(chǎn)學研”一體化發(fā)展之路
– 中信國健的主要投資方都有國企背景，高管團隊持有一定比例股份.公司籌建時期的主要投資人為香港中信泰富（CITIC Pacific）和上海蘭生國健（Shanghai Lansheng States Kin Pharmaceutical Co., Ltd.），前者以現(xiàn)金入股，后者以知識產(chǎn)權(quán)和土地使用權(quán)入股
. 截至2010年底，國務院國資委和上海市國資委分別持有中信國健24.99%和9.19%的股份，中信國健高管團隊組建的健唯達、健益康有限合伙公司合計持有3.10%的股份

– 中信國健在借鑒國外同類單抗類藥物的同時堅持自行開發(fā)新工藝技術(shù)，有效降低患者的用藥成本，增強了產(chǎn)品的價格競爭力
. 中信國健目前申請國內(nèi)發(fā)明專利52項，其中約20項已經(jīng)獲得專利授權(quán)
. 益賽普25mg制劑零售價約400-500元，與同類進口藥Enbrel的零售價約2,500元15相比，具有很高的價格競爭力
– 中信國健屬于國家鼓勵發(fā)展的高科技企業(yè)，公司享受的政策性支持不僅限于各類補貼和稅收優(yōu)惠，還在各類市場準入等方面享受優(yōu)惠政策
. 例如益賽普被納入上海地區(qū)的醫(yī)保范圍，極大地提振其銷售；而益賽普價格大大高于治療關(guān)節(jié)炎/類風濕的普通化學藥，一般很難進入醫(yī)保范圍

□ 中信國健堅持開拓海外市場，是為數(shù)不多的幾家在國外銷售成品處方藥的中國制藥企業(yè)
– 2006年通過益賽普通過哥倫比亞醫(yī)藥管理部門，獲準在哥倫比亞上市銷售，成為國內(nèi)首家出口單抗類藥物的公司
. 2010年和2011年中信國健陸續(xù)通過印度、巴西和墨西哥醫(yī)藥管理部門的GMP審核，為其產(chǎn)品在這些國家上市銷售掃平了道路
– 雖然目前中信國健的產(chǎn)品還是以供應國內(nèi)市場為主，但單抗類藥物全球需求迅速增長，價格優(yōu)勢讓中信國健的產(chǎn)品在海外市場具備很強競爭力
. 以益賽普為例，主治關(guān)節(jié)炎/類風濕，此類疾病發(fā)病率約為1%，是目前全球處方藥市場銷售占比最高的疾病種類，益賽普同類藥Enbrel 2010年銷售71億美元
. 益賽普低廉的價格將惠及發(fā)展中國家收入較低的人群，未來如果能突破產(chǎn)能不足的瓶頸和其他的技術(shù)性、法律性限制，海外市場銷售將放量增長

中信國健在未來發(fā)展中需要解決的問題

□ 中信國健的技術(shù)積累仍顯薄弱，上市產(chǎn)品較少，銷售過度依賴益賽普一款藥物
– 中信國健在研發(fā)方面的投入仍較為有限，研發(fā)力量不強
. 中信國健的人員構(gòu)成中約50%為銷售人員，30%為生產(chǎn)和質(zhì)量管理人員，研究部門的人員較少
. 中信國健投入的科研經(jīng)費在年銷售額的10%左右，與全球生物制藥行業(yè)平均約20%-30%以上的水平相比并不高
– 中信國健銷售過分依賴益賽普，但預計這一狀況會隨著多款單抗類新藥的上市而改善
. 益賽普自2005年上市以來一直是公司銷售支柱，占中信國健歷年藥品銷售收入的95%以上，2009年更是占到公司總銷售額的99.13%

□ 中信國健的產(chǎn)品中缺乏突破性的原創(chuàng)藥物，目前在售產(chǎn)品和即將上市的產(chǎn)品多為對國外同類藥物的改進和仿制，未來公司拓展國際市場時可能面臨阻力
– 中信國健的國際專利在質(zhì)量上和數(shù)量上與其國內(nèi)專利相差甚遠
. 目前中信國健持有兩項美國專利：7666609(一種可能用于診斷和治療黑色素細胞損傷的單抗)和6805869(腫瘤細胞疫苗及制備方法)
. 待批的中信國健美國專利申請有一項：20110111495(一種濃縮培養(yǎng)液配方及制備)，中信國健同時為此項專利提出了PCT申請
. 這些國際專利和專利申請不僅在數(shù)量上大大少于中信國健持有的中國專利和專利申請，而且就未來依據(jù)這些專利獨立發(fā)展出新藥的可能性而言，也低得多

– 中信國健上市的和在研的單抗類藥物都有對應的國外同類仍在保護期內(nèi)的專利藥
. 雖然中信國健在生產(chǎn)工藝等方面對原專利藥做出很大改進，但在進入國際市場，特別是歐美日等發(fā)達國家市場時，仍可能面臨專利方面的法律問題

□ 雖然以專利藥的身份進入發(fā)達國家市場的阻力較大，但不能排除中信國健的產(chǎn)品以仿制藥的身份打入這些市場的可能性
– 從時間上來講，目前中信國健的大部分產(chǎn)品已經(jīng)可以在Hatch-Waxman Act或者歐盟指令的庇護下開始仿制藥審批，為未來以仿制藥身份在歐美上市做好準備
. 中信國健目前的產(chǎn)品均為1997、1998年通過審批的藥物，在2009-2010年已經(jīng)過了數(shù)據(jù)專屬期(data exclusivity)17，打開了仿制藥審批時間窗口
– 從審批資料準備的角度來看，中信國健的主打產(chǎn)品在國內(nèi)市場已經(jīng)得到大量臨床應用，已經(jīng)積累了相當多的相關(guān)數(shù)據(jù)，如果準備充分甚至可以跳過昂貴的臨床測試環(huán)節(jié)
– 從硬件上來講，中信國健在建的生產(chǎn)線都是按照歐盟標準建設的，通過歐盟和美國的cGMP認證問題不大，具備將產(chǎn)品打入歐美市場的生產(chǎn)條件