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醫(yī)藥行業(yè)系列之單抗藥物行業(yè)[摘](2012-06-28 06:50:27) 資料來源：海通證券
全文要點
21世紀(jì)以來，單克隆抗體應(yīng)用實現(xiàn)了從診斷試劑到抗體藥物的飛躍。單克隆抗體是B細(xì)胞產(chǎn)生的免疫球蛋白，特點是靶向、特效、低毒，因此被廣泛用于腫瘤、自身免疫性疾病等疑難雜癥的治療。研發(fā)領(lǐng)域集中——主要集中在腫瘤和自身免疫性疾??；盈利品種集中——2010年全球暢銷藥前12名中，抗體藥物占6個，前六大抗體藥物占全球銷售額65.21%；產(chǎn)業(yè)分布集中——90%的產(chǎn)品由美國公司開發(fā)，其他國家僅占10%。
中國抗體藥物基數(shù)小，發(fā)展?jié)摿薮蟆?007年我國抗體藥物市場規(guī)模為2.3億元，2010年為10億元，CAGR 46%，由于起步晚，市場規(guī)模較小，抗體藥物使用比例較低：在癌癥領(lǐng)域使用比例僅占2.5%、在自身免疫疾病領(lǐng)域使用比例低于10%，未來中國抗體藥物發(fā)展?jié)摿薮蟆?BR> 合同研發(fā)、技術(shù)創(chuàng)新利好中國抗體藥物產(chǎn)業(yè)化。國內(nèi)形成了北京、上海、西安三大研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化基地。北京有百泰生物，上海有中信國健、張江生物、上海美恩，西安有華神集團(tuán)。近年來出現(xiàn)以哺乳動物細(xì)胞培養(yǎng)為核心的藥物開發(fā)服務(wù)平臺CRO、CMO，以及引進(jìn)的國際一次性生物反應(yīng)器、抗體純度和回收率的提高突破了我國抗體產(chǎn)業(yè)化瓶頸。
進(jìn)口藥占主導(dǎo)，專利到期帶來難得發(fā)展機(jī)會，國產(chǎn)藥比例將提升。我國國產(chǎn)單抗藥物主要為仿制，2005和2008年益賽普、泰欣生上市后，國產(chǎn)份額由幾乎空白提升至25%左右。2011年全球抗體新藥獲批數(shù)小于專利到期藥物數(shù)，2015年將有640億美元生物專利藥到期，單抗藥物占比高達(dá)48%，因此我們認(rèn)為中國“仿制”抗體藥物將迎來千載難逢的發(fā)展機(jī)會。
政策、研發(fā)、資金合力助推抗體藥物較快發(fā)展?；蛱┛说慕?jīng)驗表明，高研發(fā)投入、合作研發(fā)策略、不斷豐富的產(chǎn)品線和雄厚的資金實力是企業(yè)成功的要素，因此我們選擇具有完備的高水平技術(shù)平臺以及融資機(jī)會的企業(yè)，還應(yīng)關(guān)注國內(nèi)相關(guān)政策，在政策支持、研發(fā)產(chǎn)業(yè)化、資本助力三大因素合力下，我國抗體藥物企業(yè)將乘風(fēng)破浪?！笆濉焙汀笆濉笔俏覈贵w產(chǎn)業(yè)發(fā)展的黃金期，到了“十三五”期間，目前居全球前十位的抗體藥物基本都能在我國實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
代表公司：中信國健依托豐富產(chǎn)品線，是國內(nèi)抗體藥物領(lǐng)域領(lǐng)軍者；百泰生物引進(jìn)古巴先進(jìn)技術(shù)，打造了我國首個人源化單抗“泰欣生”。國內(nèi)準(zhǔn)備或已涉足單抗產(chǎn)業(yè)的上市公司有華神集團(tuán)、麗珠集團(tuán)、復(fù)星醫(yī)藥、雙鷺?biāo)帢I(yè)、國藥一致、海正藥業(yè)、獨一味、沃森生物等。我們看好單抗公司的成長性，單抗藥物很有可能為各公司帶來爆發(fā)性成長機(jī)會，尤其是中信國健和百泰生物這樣大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化的公司。
風(fēng)險提示。新產(chǎn)品開發(fā)不成功或進(jìn)度緩慢的風(fēng)險，及專利可能引發(fā)的法律糾紛。
單克隆抗體是B細(xì)胞產(chǎn)生的免疫球蛋白，隨著靶點基礎(chǔ)研究、細(xì)胞培養(yǎng)、抗體純化等技術(shù)的提高，單抗實現(xiàn)了從診斷試劑原料到治療性藥物的飛躍。單抗的特點是靶向、特效、低毒，因此被廣泛用于腫瘤和自身免疫性疾病等疑難雜癥的治療。我們將在附錄對單抗技術(shù)進(jìn)行闡述，首先我們來研究抗體藥物的全球市場。
1. 全球抗體藥物市場增長勢頭強(qiáng)勁
制藥產(chǎn)業(yè)背景下不同時期涌現(xiàn)出不同藥物。80年代全球?qū)Ｗ⒂谘邪l(fā)救命藥，主要針對抗感染、心血管病、代謝藥、激素類藥；90年代全球開始研發(fā)出改善生命質(zhì)量的藥，如降血脂藥、抗精神病藥、ED治療劑；21世紀(jì)全球開始誕生靶向治療的生物藥，主要針對腫瘤、自身免疫性疾病等，在研生物藥70%為抗體藥物。
1.1抗體藥物市場——發(fā)展最快的醫(yī)藥細(xì)分行業(yè)
全球抗體藥物市場規(guī)模1997年為3.1億美元，2010年為480億美元(不包括抗體融合蛋白)，CAGR為47%，成為近年來CAGR最快的生物技術(shù)藥物。2000-2009年，抗體藥物在全球生物制藥中所占份額從10.50%擴(kuò)張到56.41%，成為生物制藥行業(yè)中占比最大的子行業(yè)。
抗體藥物快速發(fā)展主要是因為：①與小分子藥物相比，具有特異性強(qiáng)，副作用較小的特點；②在多數(shù)歐美國家享受特殊的稅收政策，并且可以從各級政府或組織得到資金支持；③市場上價格競爭壓力??；④患者耐受性較好，療效更好；⑤開發(fā)抗體藥物比開發(fā)其他類藥物具有更高的技術(shù)成功率；⑥資本方面，風(fēng)投、天使基金、私募趨之若鶩；⑦抗體研發(fā)公司和制藥公司并購和項目合作，加速了產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。
1.2 抗體藥物市場——研發(fā)領(lǐng)域集中
2010年腫瘤和自身免疫抗體藥物占據(jù)整個單克隆藥物市場76%的份額。此外，抗體還應(yīng)用于病毒感染、心腦血管、骨質(zhì)疏松等領(lǐng)域。進(jìn)入21世紀(jì)以來，抗體藥物偶聯(lián)抗癌藥成為了淋巴瘤和實體瘤的新治療選擇。
腫瘤治療領(lǐng)域：抗體藥物治療因其靶向、低毒、療效好、能殺滅對化療藥物不敏感或耐藥的細(xì)胞，在與化療藥物聯(lián)用時取到了良好的療效，因而發(fā)展迅速，逐步的成為部分腫瘤領(lǐng)域一線治療選擇。
自身免疫性疾病領(lǐng)域：由于腫瘤壞死因子TNF-α和白細(xì)胞激素-1體內(nèi)濃度異常導(dǎo)致了自身免疫性疾病的發(fā)生。因此抗TNF-α和白細(xì)胞激素-1開創(chuàng)了治療相關(guān)重大疾病的嶄新時代，可有效治療和延緩上述疾病的發(fā)展。
英夫利昔、阿達(dá)木單抗、賽妥珠和戈利木是目前已上市的4種中和TNF-α的抗體，它們對氨甲喋呤治療反應(yīng)不足的活動期的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，無論是單獨用藥，還是與氨甲喋呤聯(lián)合應(yīng)用，均能顯著提高患者對治療的反應(yīng)，臨床上有抑制關(guān)節(jié)進(jìn)行性損傷、緩解癥狀、促進(jìn)關(guān)節(jié)物理功能等效果。另外，抗CD20抗體美羅華聯(lián)合氨甲喋呤，用于對其他TNF-α拮抗劑治療無效的活動期的成年人重度風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病例時，具有很好的療效。
1.3 抗體藥物市場——盈利品種集中
2010年全球暢銷藥前12名中，抗體藥物占6個。“重磅炸彈”抗體藥物美羅華(Rituxan)、類克(Remicade)、修美樂(Humira)、安維汀(Avastin)、恩利(Enbrel)銷售額均在50億美元以上。單抗藥物市場盈利品種集中度高。
由于新的單抗藥物不斷審批上市，前六大抗體藥物銷售額與全球銷售額占比2006年84.10%，2010年集中度下降至65.21%。
2010年全球十大最暢銷品牌藥物中，抗體藥物占據(jù)五席，據(jù)Thomson Reuters Pharma預(yù)測，2012年抗體藥物抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎三重奏：修美樂、類克、恩利將取代立普妥和波立維昔日霸主地位，將成為2012全球銷售額前三名位置得主，屆時全球前十大暢銷藥物中有6個為重組抗體類藥物。
1.4 抗體藥物市場——產(chǎn)業(yè)分布集中
目前全球上市抗體藥物大約有90%為美國公司開發(fā)上市，而其他國家僅占10%左右，至于第三世界國家所開發(fā)生產(chǎn)的Mabs產(chǎn)品在市場上可能不到1%的份額，其中最出色的是古巴。全球主要抗體生產(chǎn)公司為羅氏、安進(jìn)、強(qiáng)生、雅培、諾華、默克，基本都是世界500強(qiáng)公司，研發(fā)投入巨大。
也許正因為不遺余力的研發(fā)投入，羅氏公司一家獨大，是唯一一家同時擁有5種已被證實能顯著延長患者生存期的腫瘤藥物的公司，包括已在中國上市的美羅華(非霍奇金淋巴瘤)、安維汀(結(jié)直腸癌)、赫賽汀(HER2陽性乳腺癌)、希羅達(dá)(晚期乳腺癌、結(jié)直腸癌)、特羅凱Tarceva(非小細(xì)胞肺癌)等。2011年營收425億瑞郎，45個在研抗體類藥物進(jìn)入臨床實驗階段，其中17個處于臨床Ⅲ期。
1.5 抗體藥物市場---未來發(fā)展趨勢
截止2012年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市了45個單抗治療性藥物，其中47個處于臨床一期，181個處于臨床二期，166個處于臨床三期。未來抗體藥物有五大發(fā)展趨勢：新靶點的選擇；抗體的人源化；抗體的小型化、抗體的高效化、臨床聯(lián)合治療。
2. 我國抗體藥物市場快速成長
2.1 國內(nèi)單克隆抗體使用比例低，市場發(fā)展?jié)摿薮?BR>我們從三個病種用藥習(xí)慣來分析抗體藥物使用的未滲透空間與必要性。雖然抗體藥物具有療效確切、副作用小的優(yōu)勢，但目前我國臨床用藥仍以化學(xué)藥為主導(dǎo)，抗體藥物使用比例較小。
腫瘤：惡性腫瘤死亡率已經(jīng)達(dá)到各種死亡疾病的第一位。2010年我國醫(yī)院腫瘤藥物市場規(guī)模達(dá)到500億元。我國抗癌藥物市場抗體藥物占比2.5%，使用比例較低，而全球抗癌類藥物市場抗體藥物占比17%。
自身免疫性疾?。喊愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直、銀屑病等。類風(fēng)濕類疾病一直是我國的高發(fā)疾病之一，平均發(fā)病率在1%，目前有超過1000萬的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，其中1/3的患者可在20年內(nèi)嚴(yán)重致殘。
器官移植：器官移植急性排斥反應(yīng)發(fā)生的高峰期是在移植術(shù)后前三個月內(nèi)，其中術(shù)后一個月內(nèi)發(fā)生的幾率最高。在移植早期使用一些生物制劑進(jìn)行誘導(dǎo)治療，可以減少急性排斥反應(yīng)發(fā)生率。
國外權(quán)威腎病改善指南KDIGO已將抗CD25單克隆抗體(白介素2受體拮抗劑)推薦為腎移植后誘導(dǎo)治療中的一線用藥。目前我國使用的免疫抑制藥物用藥原則，是以環(huán)孢霉素(或FK506)+霉酚酸酯(或硫唑嘌呤)+皮質(zhì)類固醇的三聯(lián)用藥為常用方案，抗體藥物較少使用。
2.2 國內(nèi)抗體市場規(guī)?；鶖?shù)低，市場發(fā)展迅速
2007年國內(nèi)單克隆抗體市場規(guī)模2.3億元，2010年 10.3億元，CAGR 46%。我國抗體藥物產(chǎn)業(yè)起步晚，市場規(guī)模較小，銷售額占全部生物技術(shù)藥物2%，遠(yuǎn)低于全球平均水平32.17%，未來發(fā)展?jié)摿薮蟆?BR>2.3 國內(nèi)抗體產(chǎn)業(yè)化水平與國外相比差距較大
我國SFDA批準(zhǔn)的治療性抗體藥物18個，其中進(jìn)口藥品10個，國產(chǎn)藥品8個。國外獲準(zhǔn)在中國進(jìn)行臨床實驗品種達(dá)到27個左右，國內(nèi)抗體藥物處于臨床實驗階段的也有20個左右。
2.3.1 研發(fā)領(lǐng)域比較：
我國抗體藥物僅分布在腫瘤和自身免疫性疾病，其中自身免疫性疾病用藥占64%，腫瘤用藥占36%；26%是鼠源性抗體、26%為嵌合抗體、43%為人源化抗體、5%為全人源化抗體，與國外抗體藥物適應(yīng)癥廣，人源化抗體和全人源抗體合計占比75%有一定差距。
2.3.2 靶點比較：
國際批準(zhǔn)的45個抗體藥物中，主要靶點有二十五個，包括CD20、CD25、CD33、CD52、CD6、CD3、CD11a、Her2、GpIIb/IIIa、呼吸道合胞體病毒F 蛋白、人表皮生長因子受體-2(Her2)、腫瘤壞死因子alpha(TNFα)、VEGF(血管內(nèi)皮生長因子)及EGFR(表皮細(xì)胞生長因子受體)等。國產(chǎn)抗體藥物主要針對三個靶點：HAb18G/CD147(利卡汀)、IL-8(恩伯克)和EGFR(h-R3)。
2.3.2 產(chǎn)業(yè)化比較：
我國抗體藥物產(chǎn)業(yè)的現(xiàn)狀是：U研發(fā)方面的技術(shù)相對較強(qiáng)，與國際先進(jìn)水平的差距相對較少。而上市產(chǎn)品、產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)、市場占有率與國外的差距相對較大。U具體表現(xiàn)在：
?、艊鴥?nèi)絕大多數(shù)在臨床研究或已經(jīng)上市品種為完全仿制國外上市的產(chǎn)品。雖然國內(nèi)企業(yè)在生產(chǎn)工藝方面對原研藥作出很大改進(jìn)，但在進(jìn)入國際市場，特別是歐美發(fā)達(dá)國家時，有可能產(chǎn)生專利方面的法律問題。
?、粕a(chǎn)瓶頸還沒有突破。國內(nèi)經(jīng)過國家GMP認(rèn)證且超過1000L的生產(chǎn)單抗藥物的工廠屈指可數(shù)，尚沒有通過美國cGMP認(rèn)證的抗體藥物生產(chǎn)設(shè)施。
?、悄壳皼]有中國研發(fā)的抗體藥物得到國內(nèi)外市場認(rèn)可。個別產(chǎn)品為世界上首次批準(zhǔn)上市，但是療效與市場表現(xiàn)不如人意。本土企業(yè)中獲得國家批準(zhǔn)正在進(jìn)行臨床研究的抗體藥物約為20個左右，主要是仿制國外原研藥。
?、葒鴥?nèi)抗體藥物市場75%以上的市場被進(jìn)口產(chǎn)品中占據(jù)，恩利、美羅華、郝賽汀、類克、修美樂等來自外企的藥物幾乎占領(lǐng)著主要的高端H醫(yī)院H市場。國內(nèi)企業(yè)中信國建和百泰生物的單抗藥物益賽普、泰欣生分別于2005、2008年上市，國產(chǎn)份額由幾乎空白逐步提升至25%。
2.4 生物原研藥專利到期來臨，國內(nèi)研發(fā)生物仿制藥恰逢其時
控制正在上升的醫(yī)療保健支出是促進(jìn)生物仿制藥使用的根本動力。2006年以來，全球涌現(xiàn)生物仿制藥開發(fā)的投資熱潮。生物仿制藥開發(fā)風(fēng)險50%-75%，開發(fā)時間7-8年，開發(fā)成本1-2億美元。產(chǎn)品定價比原研藥便宜，但高于非專利用藥，患者和醫(yī)生有一定使用動力，因而市場容易推廣。由于進(jìn)入壁壘較高，競爭對手不多，因此生物仿制藥一般有20%-30%的利潤。
國內(nèi)企業(yè)研發(fā)生物仿制藥恰逢其時，原因有：
⑴根據(jù)Reva Pharma預(yù)測，至2015年全球?qū)⒂?40億美元生物專利藥到期，約是2009年170億美元的4倍，CAGR 25.3%。在這些即將到期的生物專利藥中，單抗占比最大，約48%。仿制這些即將失去專利期保護(hù)的單克隆抗體藥物，不僅可以大大的縮短企業(yè)研發(fā)單克隆抗體產(chǎn)品的時間，而且可以節(jié)省大量的費用。
⑵抗體新藥獲批數(shù)小于專利到期藥物數(shù)。2011年，F(xiàn)DA藥物評價與研究中心共批準(zhǔn)了24個新分子實體及6個新的生物制品(其中包括5個抗體藥物)。未來幾年外資單抗類藥物將迎來一輪專利到期潮，如美羅華、赫賽汀、類克、修美樂、阿瓦斯汀等都將到期。對國內(nèi)企業(yè)來說，這是千載難逢的機(jī)會。
未來3年強(qiáng)生、諾華、雅培、羅氏等大型制藥公司紛紛迎來重要產(chǎn)品專利到期風(fēng)險。未來仿制藥侵襲份額在17%-71%不等，這也為我國企業(yè)的發(fā)展提供了重要的“追趕期”。
雖然國外大型制藥企業(yè)利用各種手段來加強(qiáng)和延長專利保護(hù)。但由于抗體抗原結(jié)合靶點多元化、抗體技術(shù)更新?lián)Q代速度加快，我們判斷國內(nèi)企業(yè)還是有可能避開完全仿制的惡性競爭，迎來創(chuàng)新性仿制藥的春天。
根據(jù)我國現(xiàn)行法律，不管是原研還是仿制，所有生物藥物必須通過新藥審批。未來我們應(yīng)該關(guān)注國內(nèi)SFDA生物仿制藥相關(guān)政策。免去繁瑣的審批程序，國產(chǎn)抗體才有可能降低研發(fā)成本，在亞、非拉等國際市場上具有價格優(yōu)勢。在2020年前后可能有大量新的替代治療獲準(zhǔn)上市，未來幾年面對規(guī)模更大的專利到期潮，或許是我國發(fā)展生物仿制藥千載難逢的機(jī)會。
百億美元原研抗體專利到期潮給中國醫(yī)藥行業(yè)帶來了千載難逢的發(fā)展機(jī)會，我國“仿制”抗體藥物通道有望打開。我國將為本土、亞非拉等地區(qū)提供相對低廉的抗體藥物。他山之石，可以攻玉，下文我們將通過分析美國著名生物制藥企業(yè)基因泰克成功經(jīng)驗來尋找國內(nèi)合適投資標(biāo)準(zhǔn)。
4．把握具有技術(shù)、融資、及項目合作機(jī)會的國內(nèi)企業(yè)
4.1 選擇具有完備的高水平技術(shù)平臺的企業(yè)
抗體藥物行業(yè)幾乎集中了生命科學(xué)領(lǐng)域最高精的技術(shù)，制約我國抗體藥物產(chǎn)業(yè)化的瓶頸在于上游靶點的篩選、哺乳細(xì)胞的規(guī)模培養(yǎng)、抗體表達(dá)量的提高，抗體純化工藝的設(shè)計。
近年來我國已出現(xiàn)打造以哺乳動物細(xì)胞培養(yǎng)為核心的藥物開發(fā)服務(wù)平臺的CRO、CMO，引進(jìn)了國際先進(jìn)的一次性生物反應(yīng)器開發(fā)和生產(chǎn)，中試規(guī)模實現(xiàn)每升3-5g；純度和回收率達(dá)到國際先進(jìn)水平。
從國內(nèi)抗體藥物產(chǎn)業(yè)化程度看，國內(nèi)形成了北京、上海、西安三大研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化基地。北京有百泰生物，上海有中信國健、張江生物、上海美恩，西安有受讓研發(fā)成果的華神集團(tuán)。
4.2 選擇具有融資機(jī)會的企業(yè)
抗體藥物行業(yè)可謂最燒錢的行業(yè)之一。美國作為抗體藥物主要生產(chǎn)國和消費國，其在研發(fā)投入在全球占比三分之一。中國研發(fā)投入和每百萬人擁有的科研人員數(shù)目還處于較低的水平，未來有很大成長空間。因此我們選擇具有融資機(jī)會的公司，如已上市的華神集團(tuán)、即將上市的中信國健。
4.3 選擇積極尋找項目合作機(jī)會的企業(yè)
由于抗體藥物研發(fā)投入大、風(fēng)險高，導(dǎo)致抗體藥物企業(yè)并購與項目合作頻繁，因此國際大企業(yè)一般選擇合并來化解競爭，規(guī)避風(fēng)險。
目前國內(nèi)投資于單抗產(chǎn)業(yè)的上市公司不少。企業(yè)從自身情況出發(fā)，聯(lián)合開展合作是非常好的選擇。涉及到的上市公司有麗珠集團(tuán)、復(fù)星醫(yī)藥、雙鷺?biāo)帢I(yè)、國藥一致、海正藥業(yè)、獨一味、沃森生物等。
我國進(jìn)軍單抗藥物領(lǐng)域的上市公司
公司 研發(fā)產(chǎn)品 備注
麗珠集團(tuán) 在研治療腫瘤和類風(fēng) 2011年6月1日麗珠制藥發(fā)公告稱，擬與控股股東健康元共同出資1億
(000513) 濕關(guān)節(jié)炎單抗藥物 元設(shè)立單抗生物技術(shù)公司。其中H麗珠集團(tuán)H現(xiàn)金出資5100萬元，持
股51%；H健康元H出資4900萬元，持股49%
復(fù)星醫(yī)藥 4個治療腫瘤和類風(fēng) 2010年7月15日在復(fù)星上海宣布，與國際醫(yī)藥企業(yè)Chemo(金武制藥)
(600196) 濕關(guān)節(jié)炎單抗藥物 集團(tuán)開啟新一輪戰(zhàn)略合作。根據(jù)協(xié)議，雙方將在合資公司上海凱茂 | 
