【資料】抗菌藥物的合理應(yīng)用策略

抗菌藥物的合理應(yīng)用策略
WHO統(tǒng)計表明，近年來感染性疾病致死約占人類死因的1/3，其中急性呼吸道感染則是第一位死因。呼吸道感染與許多疾病的進(jìn)展加重及預(yù)后密切相關(guān)，支氣管哮喘的急性發(fā)作、慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重、老年肺炎發(fā)展為老年多器官功能不全綜合征（MODSE）以及呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）等皆與感染有關(guān)，且細(xì)菌感染占絕大多數(shù)。因此，合理的選用抗菌藥物，對減少細(xì)菌耐藥率及提高治療效果是很關(guān)鍵的措施。隨著抗菌藥物相關(guān)基礎(chǔ)理論及臨床應(yīng)用研究的進(jìn)展，部分臨床醫(yī)生在抗菌藥物的認(rèn)識及應(yīng)用上存在一定的誤區(qū)，因此有必要提出來加以討論并尋求合理的對策。
一.  基本概念與名詞
1.抗生素：指在高稀釋度下對病原微生物如細(xì)菌、真菌、立克次體、支原體、衣原體和病毒等有殺滅或抑制作用的微生物產(chǎn)物，以及用化學(xué)方法合成的仿制品、抗生素的半合成衍生物和具有抗腫瘤作用的微生物產(chǎn)物。如β內(nèi)酰胺類（青霉素類、頭孢菌素類）、氨基糖甙類和大環(huán)內(nèi)酯類等。
2.抗菌藥物：指具有殺菌或抑菌活性、主要供全身應(yīng)用（含口服、肌注、靜注、靜滴等），部分也可應(yīng)用于局部的各種抗生素和完全由人工合成的化學(xué)藥物。后者如磺胺類、喹諾酮類、硝基咪唑類、呋喃類及異煙肼等，它們不能稱為抗生素。而抗菌素這一名詞已擯棄不用。
3.抗菌藥物后效應(yīng)（PAE）：
指抗菌藥物與細(xì)菌短暫接觸，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌生長仍然持續(xù)受到抑制的效應(yīng)，大小以時間來衡量，即抗菌藥物全部清除后細(xì)菌恢復(fù)生長的延遲時間。其發(fā)生機(jī)制尚不明確，有兩種學(xué)說：①抗菌藥物與細(xì)菌短暫接觸后，抗菌藥物與細(xì)菌靶位持續(xù)性結(jié)合，引起細(xì)菌非致死性損傷，使其靶位恢復(fù)正常功能及細(xì)菌恢復(fù)再生長時間延長；②抗菌藥物后促白細(xì)胞效應(yīng)（PALE）：指抗菌藥物與細(xì)菌接觸后菌體變形，易被吞噬細(xì)胞識別和吞噬，產(chǎn)生抗菌藥物與白細(xì)胞協(xié)同殺菌效應(yīng)，使細(xì)菌損傷加重、修復(fù)時間延長。氨基糖甙類、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、氯霉素類、四環(huán)素類等對G+球菌和G+桿菌有很明顯的PAE；氟喹諾酮類對G+球菌和G-桿菌也有較長的PAE；β內(nèi)酰胺類中碳青霉烯類、頭孢噻肟、阿莫西林和哌拉西林也有較長的PAE，而頭孢三嗪t1/2較長達(dá)6~8小時，但PAE仍很短。
4.抗菌藥物的濃度及時間依賴性：
抗菌藥物的療效決定于它對病原菌的最低抑菌濃度（MIC）、藥代動力學(xué)特點(diǎn)及抗菌藥物后效應(yīng)（PAE）。按照抗菌藥物的殺菌作用是否濃度依賴及有無PAE，將抗菌藥物分為濃度依賴性和時間依賴性兩大類。
濃度依賴性抗菌藥物有氨基糖甙類、氟喹諾酮類及甲硝唑等。其特點(diǎn)為：①抑菌活性與抗菌藥物的濃度呈一定的正相關(guān)，當(dāng)血藥峰濃度（Cmax）大于致病菌MIC的8~10倍時，抑菌活性最強(qiáng)；②有較顯著的PAE；③血藥濃度低于MIC時對致病菌仍有一定的抑菌作用。
時間依賴性抗菌藥物有β內(nèi)酰胺類（青霉素類、頭孢菌素類）、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、萬古霉素等。其特點(diǎn)為：①當(dāng)血藥濃度超過對致病菌的MIC后，抑菌作用并不隨抗菌藥物濃度的升高而有顯著的增強(qiáng)，而與抗菌藥物的血藥濃度超過MIC的時間呈正相關(guān)，一般要求24h內(nèi)藥物的血藥濃度超過MIC的時間比應(yīng)達(dá)50%~60%以上；②僅有一定的PAE或無PAE；③血藥濃度低于MIC時一般無顯著的抑菌作用。根據(jù)有無PAE及PAE的長短，可將時間依賴性抗菌藥物分為兩類：①基本無PAE的藥物，包括青霉素類、多數(shù)頭孢菌素類及氨曲南；②有較明顯的PAE，包括林可霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類、萬古霉素及碳青酶烯類。
二.常用抗菌藥物的合理應(yīng)用
1.青霉素為代表的β內(nèi)酰胺類抗生素的合理應(yīng)用
青霉素為代表的β內(nèi)酰胺類抗生素屬于繁殖期殺菌劑(Ⅰ類)，由于肝腎毒副作用小，在臨床應(yīng)用廣泛，但應(yīng)用存在有不少的誤區(qū)，如在溶酶的選擇、每日給藥次數(shù)、靜滴速度等都有待改進(jìn)。臨床上特別是門（急）診醫(yī)師錯誤地將青霉素劑量不適當(dāng)?shù)靥岣撸鴾p少每日給藥次數(shù)，如青霉素1000-2000萬u靜脈滴注1次/日，這一現(xiàn)象是較普遍的。
常見的不合理醫(yī)囑：5% /10%GS500mL+青霉素800萬u iv20gtt/min QD給藥。該給藥方式的不合理之處有：
①溶酶選擇不當(dāng)。青霉素G的最適PH為6.0-6.5，而5%GS的PH為4，10%GS的PH為3.2-5.5。采用糖水作為溶酶配制青霉素，一方面青霉素在酸性環(huán)境中不穩(wěn)定，另一方面葡萄糖能催化青霉素水解，從而降低抗菌效能，且糖水能促進(jìn)青霉素的聚合，增加發(fā)生過敏反應(yīng)甚至過敏性休克的可能，而0.9%NS的PH為4.7-7.0，接近青霉素的最適PH，從而使青霉素較穩(wěn)定，不易降解和聚合，有利于抗菌效能的發(fā)揮和降低過敏反應(yīng)的發(fā)生。因此，在除外病人病情嚴(yán)格限鹽的情況(如嚴(yán)重高血壓、難治性心衰及高滲性昏迷等)時，應(yīng)用青霉素為代表的β內(nèi)酰胺類抗生素應(yīng)首選0.9%NS作為溶酶來配制；
②給藥方式不當(dāng)。在治療支氣管-肺感染時，青霉素是以彌散作用到達(dá)組織局部，彌散作用與濃度差呈正相關(guān)，而青霉素的血/氣、血/痰濃度比較低，僅有血藥濃度10%左右，因此要求短時間內(nèi)青霉素的血藥濃度要達(dá)到較高水平，且盡量延長青霉素的血藥濃度超過致病菌的MIC的時間比，因此要求靜滴青霉素溶液時要高濃度、短時間、分次給藥。在可靠安全的濃度范圍內(nèi)使每次靜滴的青霉素溶液濃度較高，即每次配藥的液體應(yīng)較少，如0.9%NS100mL/次；若病人無左心功能不全等限制液體滴速的病情，則每次輸液靜滴速度可稍加快，如成人40-50gtt/min；在β內(nèi)酰胺類抗生素中，除t1/2較長＞7h的頭孢三嗪(頭孢曲松)和頭孢地嗪在治療輕、中度感染時可每日給藥一次外，其余的β內(nèi)酰胺類抗生素應(yīng)每日分3-4次(q6h-q8h)給藥，以延長β內(nèi)酰胺類抗生素的血藥濃度超過致病菌的MIC的時間比，達(dá)到最佳的殺菌效能。
因此，對不嚴(yán)格限鹽及輸液速度的病人，在應(yīng)用β內(nèi)酰胺類抗生素時應(yīng)選用0.9%NS作為溶酶配制，且高濃度、短時間、分次給藥、每次靜滴時間不宜超過1h，如合理的醫(yī)囑為：一診斷為肺炎鏈球菌肺炎的成年患者(體重65Kg)，抗菌治療輸液醫(yī)囑：0.9%NS100ml+青霉素400萬u iv40gtt/min Q8h。應(yīng)用β內(nèi)酰胺類抗生素前，要詢問患者有無過敏史，并進(jìn)行皮內(nèi)試驗陰性后方能用藥，并要注意觀察患者的病情變化，防治遲發(fā)性過敏反應(yīng)的發(fā)生。
2.氨基糖甙類抗生素的合理應(yīng)用
氨基糖甙類抗生素屬于靜止期殺菌劑(Ⅱ類)，主要作用于細(xì)菌體內(nèi)的核糖體、抑制蛋白質(zhì)的合成，具有較強(qiáng)的PAE。其傳統(tǒng)的給藥方案為日劑量分2次或3次給藥，現(xiàn)主張日劑量1次/天給藥，但每次靜滴時間不應(yīng)＜1h，以免神經(jīng)肌肉阻滯作用的發(fā)生。氨基糖甙類抗生素的抗菌活性和PAE均呈濃度依賴性，日劑量單次給藥可提高峰濃度(Cmax)達(dá)致病菌MIC的8-10倍以上，明顯提高殺菌率，減少細(xì)菌耐藥的機(jī)會；且顯著降低谷濃度及其在體內(nèi)的蓄積，降低耳、腎毒性。大量的動物實驗和臨床研究表明，這種新方案可提高療效、使患者的依從性更好。
氨基糖甙類抗生素依靠彌散作用進(jìn)入組織，其溶酶不宜選用0.9%NS或在其溶液中加入電解質(zhì)如鉀鹽等。因為氨基糖甙類抗生素在有金屬離子的溶液中不穩(wěn)定，而使抗菌效能降低。因此，對血糖代謝正?；颊咴趹?yīng)用氨基糖甙類時宜選用GS作為溶酶來配制，且將日劑量溶于500mL液體中來靜滴。如一耳腎功能及血糖正常的成年男性患者，應(yīng)用“丁胺卡那霉素”的合理醫(yī)囑為：5%GS500Ml+丁胺卡那霉素0.6 iv30gtt/min QD給藥。對兒童、孕婦、哺乳婦女、老年人及耳腎功能減退者慎用或禁用氨基糖甙類，有氨基糖甙類過敏史的患者禁用，氨基糖甙類抗生素禁忌靜脈推注，因此用法易致神經(jīng)肌肉阻滯的發(fā)生而易使患者發(fā)生死亡。
3.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的合理應(yīng)用
大環(huán)內(nèi)酯類抗生素屬于速效抑菌劑(Ⅲ類),作用機(jī)制為抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。近年來新開發(fā)的新型大環(huán)內(nèi)酯類如克拉霉素、阿奇霉素等，具有很強(qiáng)的細(xì)胞內(nèi)穿透作用，對生物被膜及非典型病原體如支原體、衣原體等有殺滅作用。新型大環(huán)內(nèi)酯類藥物均有較強(qiáng)的PAE，且t1/2長，故新型大環(huán)內(nèi)酯類如克拉霉素、阿奇霉素等，給藥方法不同于傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯類3-4次/日，宜每日1-2次給藥。其溶酶無特殊要求，根據(jù)患者情況可選用生理鹽水或糖水配制。
4.喹諾酮類抗菌藥物的合理應(yīng)用
喹諾酮類抗菌藥物通過抑制細(xì)菌DNA螺旋酶而影響核酸的合成，屬于繁殖期殺菌劑(Ⅰ類)。喹諾酮類通過肝腎途徑排泄，對于肝腎功能不全的病人應(yīng)慎用。近年來新合成的三、四代喹諾酮類如左氧氟沙星、司帕沙星等，具有很強(qiáng)的穿透能力，在呼吸道及痰、炎癥組織中的濃度很高，可接近或達(dá)到血藥濃度，在治療呼吸道感染中具有很好的抗菌效果，因此又稱為“呼吸道喹諾酮類”。對成年人的感染，喹諾酮類抗菌藥物的給藥方法為日劑量1次/日給藥，而對老年人的感染則因老年人有一定的肝腎功能減退，宜將喹諾酮類抗菌藥物的日劑量分為2次給藥。對年齡＜18歲的少年、兒童、孕婦、哺乳婦女及有喹諾酮類過敏史的患者禁用。
二.  抗菌藥物臨床應(yīng)用策略的進(jìn)展
1.轉(zhuǎn)換治療
抗菌藥物的轉(zhuǎn)換治療：指對急性或中、重度感染而住院的病人，先胃腸外給予(多為靜脈給藥)抗菌藥，待3-5天臨床癥狀或體征有明顯改善后，及時改為口服抗菌藥。其最恰當(dāng)?shù)倪m應(yīng)癥是呼吸道感染，如社區(qū)獲得性肺炎(CAP)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)。在肺部感染治療時靜脈給藥改為口服的指征為：①經(jīng)靜脈給藥病情穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)；②咳嗽、咳痰、呼吸困難改善；③血象WBC和中性分類正常；④體溫恢復(fù)正常至少24h；⑤口服能耐受、依從性好。而治療感染性心內(nèi)膜炎、敗血癥、化膿性腦膜炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、眼內(nèi)炎等，抗菌藥物很難進(jìn)入靶器官/組織，口服達(dá)不到要求的血藥濃度，必需長期胃腸外給藥，采用轉(zhuǎn)換治療是不適當(dāng)?shù)?。中性粒?xì)胞減少癥患者因存在免疫缺陷，不適合應(yīng)用轉(zhuǎn)換治療。國內(nèi)用于轉(zhuǎn)換治療的抗菌藥物有氨卞西林舒巴坦、頭孢布烯、頭孢呋辛酯、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、洛美沙星等。
抗菌藥物的轉(zhuǎn)換治療中靜脈與口服給藥都能達(dá)到相似的血清藥物濃度的轉(zhuǎn)換治療稱為“序慣治療”，如多西環(huán)素和大多數(shù)喹諾酮類抗菌藥物。而靜脈給藥轉(zhuǎn)為口服治療血清藥物濃度會降低者稱為“降級治療”，如β內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。應(yīng)用抗菌藥物的轉(zhuǎn)換治療，病人的依從性和耐受性較好，口服給藥可減輕病人長期接受靜脈輸液等侵襲性操作的痛苦?？傊?，抗菌藥物轉(zhuǎn)換為口服給藥簡便易行，可使病人避免長期住院遭遇醫(yī)院感染，有利于病人的早日出院恢復(fù)，節(jié)約了醫(yī)療費(fèi)用。因此，抗菌藥物的轉(zhuǎn)換治療是一種值得在臨床推廣的抗感染療法。
2.感染最初經(jīng)驗性治療的“廣覆蓋”原則：猛擊(hitting hard)原則；降階梯治療(de-escalation therapy)
目前公認(rèn)重癥醫(yī)院獲得性肺炎和ICU內(nèi)感染及早、合理和足夠的抗感染治療可以顯著降低病死率，如果最初治療不足，等到病原菌分離和藥敏報告后再改用敏感抗菌藥物并不能有效改善預(yù)后。在重癥醫(yī)院獲得性肺炎最初經(jīng)驗性治療必須覆蓋銅綠假單孢菌、不動桿菌以及耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)。Kollef稱之為“猛擊”hitting hard)原則，一旦病原學(xué)明確后（48-72h）則立即縮窄抗菌譜，改為敏感和針對性強(qiáng)的抗菌藥物。而有的人又將此策略的后一部分即明確病原學(xué)診斷后縮窄抗菌譜稱為“降階梯治療”，目的是改善患者預(yù)后，減少耐藥菌株的選擇，避免長時間廣譜抗菌治療的不良反應(yīng)與并發(fā)癥。所以“猛擊”和“降階梯”實際上是一個整體治療的兩個不同階段，即通常所說的“經(jīng)驗性治療”和“目標(biāo)治療”，二者是統(tǒng)一和有機(jī)聯(lián)系的。在肺部感染運(yùn)用此策略的指征是：①重癥肺炎(高熱、呼吸增快、器官功能損害)；②高APACHⅡ評分；③存在危險因素(已接受抗菌藥物治療、住院時間長、機(jī)械通氣等)；④老年人。
3. 繁殖期殺菌劑(Ⅰ類)與速效抑菌劑(Ⅲ類)的聯(lián)合用藥
根據(jù)抗菌藥物作用時間的不同，可分為四類：繁殖期殺菌劑(Ⅰ類)；靜止期殺菌劑(Ⅱ類)；速效抑菌劑(Ⅲ類)；慢效抑菌劑(Ⅳ類)。這四類相互聯(lián)合時可產(chǎn)生四種效應(yīng)：協(xié)同、相加、拮抗、無關(guān)。一般Ⅰ類與Ⅱ類、Ⅱ類與Ⅲ類聯(lián)合可達(dá)到協(xié)同的作用，Ⅱ類與Ⅳ類聯(lián)合可產(chǎn)生相加的作用，而Ⅰ類與Ⅲ類聯(lián)合，理論上應(yīng)是相互拮抗的，因此傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為β內(nèi)酰胺類（青霉素類、頭孢菌素類）與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素聯(lián)合是不合理的，認(rèn)為這樣可產(chǎn)生拮抗作用。但實際有確切臨床報道的僅見于青霉素與四環(huán)素、氯霉素的聯(lián)合可產(chǎn)生拮抗作用，而近年來國內(nèi)外大量的臨床研究結(jié)果表明，β內(nèi)酰胺類（青霉素類、頭孢菌素類）與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素聯(lián)合無確切的拮抗作用，且中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制訂的《社區(qū)獲得性肺炎診治指南》中也推薦β內(nèi)酰胺類（青霉素類、頭孢菌素類）聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類抗生素作為社區(qū)獲得性肺炎的治療方案。其相關(guān)依據(jù)為：①兩類藥聯(lián)合可擴(kuò)大抗菌譜。β內(nèi)酰胺類通過阻止G+菌細(xì)胞壁的合成而達(dá)到殺菌作用，而大環(huán)內(nèi)酯類抗生素通過抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成發(fā)揮作用，近年來新開發(fā)的新型大環(huán)內(nèi)酯類如克拉霉素、阿奇霉素等，具有很強(qiáng)的細(xì)胞內(nèi)穿透作用，對生物被膜及非典型病原體如支原體、衣原體、軍團(tuán)菌等有殺滅作用。而在肺炎的病原體中非典型病原體有增多趨勢，因此兩類藥聯(lián)合可擴(kuò)大抗菌譜。②臨床研究表明在兩類藥聯(lián)合應(yīng)用時，注意給藥順序即先給Ⅰ類、后給Ⅲ類，可避免或減少拮抗作用的發(fā)生。
4.保護(hù)機(jī)體免疫防御能力,增強(qiáng)機(jī)體免疫力
吸道免疫防御在呼吸道感染中的作用不容忽視，但臨床診治過程中往往只考慮細(xì)菌的耐藥性、選擇所謂有效抗菌藥物等方面，而忽略了保護(hù)機(jī)體免疫防御能力和增強(qiáng)機(jī)體免疫力，導(dǎo)致治療效果不佳。因此，在處理老年體弱或ICU嚴(yán)重呼吸道感染患者時，應(yīng)重視醫(yī)務(wù)人員洗手，將多重耐藥菌感染者予以隔離，加強(qiáng)營養(yǎng)支持及特殊飼食技術(shù)、預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，抬高床頭，引流口咽分泌物，選擇性去污染等綜合性措施，均與提高呼吸道免疫防御有關(guān)，應(yīng)列為重癥監(jiān)護(hù)呼吸道感染的常規(guī)內(nèi)容。