王勤娜 韓克飛 袁衛(wèi)蓉
摘 要 艾司洛爾是一種具有超短效特點(diǎn)的第三代β-受體阻滯劑的心臟病藥物，我國尚無生產(chǎn)。作者用對羥基苯甲醛為起始原料，確定了其合成路線，改進(jìn)了合成工藝，使產(chǎn)品總收率比文獻(xiàn)報(bào)道的高50%，達(dá)到17.1%。
關(guān)鍵詞 艾司洛爾，阻滯劑，對羥基苯甲醛，β-受體阻滯劑，合成
Synthesis of Esmolol,an ultra-short acting β1-receptor blocking agent
Wan Qinna, Han Kefei, Yuan weirong
(Beijing University of Chemical Technology,100029)
Abstract Esmolo,an ultra short acting β1-receptor bloking drug,not yet produced in China,is introduced in this paper.With p-hydroxybenzaldehyde as starting material,an improved synthetic process enables the yield of final product to reach 17.1%,higher than reported 11.3%.
Key words Esmolol,blocking agent,p-hydroxybenzaldehyde, β1-receptor blocking drug,synthesis
艾司洛爾是一種療效確切的心血管疾病治療藥［1，2］。臨床用于治療心肌缺血和室上性快速心律失常?？深A(yù)防術(shù)后高血壓產(chǎn)生的切口滲血、出血、腦溢血、術(shù)區(qū)心肌梗塞等嚴(yán)重的并發(fā)癥。艾司洛爾屬β-受體阻滯劑一類的心臟病藥物。但多數(shù)β-受體阻滯劑半衰期長，一旦發(fā)生不良反應(yīng)可持續(xù)數(shù)小時(shí)，從而限制了該類藥物的應(yīng)用。而艾司洛爾具有超短效的特點(diǎn)，因而成為此類藥物的第五代產(chǎn)品［3］。該產(chǎn)品已在美國、法國、日本生產(chǎn)銷售，國內(nèi)尚無進(jìn)口和生產(chǎn)。因此研究開發(fā)此類產(chǎn)品具有實(shí)際意義。經(jīng)過本課題研究，艾司洛爾合成的總收率已達(dá)17.1%，比文獻(xiàn)報(bào)道的11.3%高出約50%，具有工業(yè)化前景。
1 實(shí)驗(yàn)部分
1.1 主要原料及試劑
對羥基苯甲醛、氫氧化鈉、無水碳酸鉀、異丙胺等均為化學(xué)純；乙酸酐、無水乙酸鈉、無水碳酸鈉、鹽酸、無水甲醇、丙酮、環(huán)氧氯丙烷、乙醚等均為分析純；蘭尼鎳，自制。
1.2 主要儀器
AQS-20型傅立葉變換紅外光譜儀，美國ANALECT公司；60SXB型傅立葉變換紅外光譜儀，美國NICOLET公司；AC-80型核磁共振儀，德國Bruker公司；VG-70SE大型質(zhì)譜儀，英國VG公司；X4型顯微熔點(diǎn)測定儀，北京市第三光學(xué)儀器廠。
1.3 艾司洛爾的合成方法與步驟
對文獻(xiàn)進(jìn)行綜合分析后，提出如下合成路線：
1.3.1 對羥基苯丙烯酸的合成
在250 ml三口瓶中加入對羥基苯甲醛24.4g(0.2mol)，一定量的乙酸鈉和一定量的乙酸酐，攪拌并加熱回流一定時(shí)間。蒸餾除去未反應(yīng)的乙酸酐后將反應(yīng)液倒入大量水中，立即出現(xiàn)大量黃色顆粒狀固體，將固體濾出，將殘液中和，過濾。將濾液用鹽酸酸化至pH=3,此時(shí)有大量黃色沉淀出現(xiàn)。抽濾干燥得到淡黃色固體，該固體為對羥基苯丙烯酸，熔點(diǎn)200～205℃，用IR、NMR確定結(jié)構(gòu)。
1.3.2 對羥基苯丙酸的合成
在GS-05型高壓釜中加入16.4g對羥基苯丙烯酸，蘭尼鎳6g,充氫氣至2MPa，升溫并開動(dòng)攪拌，記錄時(shí)間和壓力，直至壓力在0.5h內(nèi)不再下降。取少量反應(yīng)液用溴水試驗(yàn)不褪色，即可停止反應(yīng)。
1.3.3 對羥基丙烯酸甲酯的合成
在250ml圓底燒瓶中加入對羥基苯丙酸16.6g(0.1mol)、無水甲醇120ml、催化劑等，加熱回流，取樣品進(jìn)行紅外光譜分析，以確定反應(yīng)程度。產(chǎn)品經(jīng)精制后為白色晶體，收率為68.5%。經(jīng)IR譜圖解析，確認(rèn)其結(jié)構(gòu)為目的產(chǎn)物。
1.3.4 3-［4-(2，3-環(huán)氧丙氧基)苯基］丙酸甲酯的合成
在250ml三口瓶中加入對羥基苯丙酸12g(0.067mol)、無水碳酸鉀及丙酮加熱回流攪拌，然后滴加環(huán)氧氯丙烷20ml，繼續(xù)攪拌回流，回流過程中每隔一段時(shí)間取樣一次，做紅外光譜分析。
產(chǎn)品經(jīng)減壓蒸餾，取190～192℃餾分(400Pa)得到無色透明液體，收率63.3%。用NMR和IR確定結(jié)構(gòu)，此無色透明液體即3-［4-(2，3-環(huán)氧丙氧基)苯基］丙酸甲酯。
1.3.5 艾司洛爾的合成
將3-［4-(2，3-環(huán)氧丙氧基)苯基］丙酸甲酯5g，異丙胺17ml，無水甲醇20ml置于100ml圓底燒瓶中，減壓蒸餾得淺黃色油狀物。經(jīng)重結(jié)晶，得白色晶體5.5g，收率78.2%，熔點(diǎn)83～85℃。
通過NMR和MS譜圖的解析，確認(rèn)為目的產(chǎn)物艾司洛爾。
2 結(jié)果與討論
2.1 對羥基苯丙烯酸合成工藝條件的優(yōu)化
對醛/酐比、反應(yīng)時(shí)間、乙酸鈉加入量用L9(3)4作正交試驗(yàn)表明：醛/酐比對反應(yīng)收率影響最大，反應(yīng)時(shí)間次之，催化劑加入量影響不大。最佳反應(yīng)條件確定為：n(對羥基苯甲醛)∶n(乙酸酐)∶n(乙酸鈉)為1∶3∶1.5，反應(yīng)時(shí)間4h。在此條件下收率達(dá)62.5%。
2.2 對羥基苯丙酸合成工藝條件的優(yōu)化
采用自制蘭尼鎳作催化劑，當(dāng)氫氣壓力大于2.0MPa，溫度80℃，反應(yīng)時(shí)間大于4h時(shí)，加氫反應(yīng)基本完全，轉(zhuǎn)化率幾乎達(dá)到100%。
2.3 對羥基苯丙酸甲酯的合成工藝條件
在研究該合成工藝條件時(shí)，采用了甲醇過量，強(qiáng)酸催化的反應(yīng)工藝條件，使反應(yīng)時(shí)間縮短到3.5 h，收率達(dá)到68.5%。
2.4 3-［4-(2,3-環(huán)氧丙氧基)苯基］丙酸甲酯的合成
該反應(yīng)屬于威廉森(H.W.Willamson)不對稱醚合成法，它是一個(gè)雙分子親核取代反應(yīng)(SN2)。該反應(yīng)物還含有酯基，強(qiáng)堿容易使其水解，因此宜用非水溶劑。經(jīng)過改進(jìn)后收率達(dá)到63.6%。
2.5 艾司洛爾的合成研究
3-［4-(2,3-環(huán)氧丙氧基)苯基］丙酸甲酯與異丙胺發(fā)生開環(huán)反應(yīng)，按照SN2反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行，即得到最終產(chǎn)品艾司洛爾。由于空間阻礙作用，異丙胺主要進(jìn)攻離芳基較遠(yuǎn)與氧相連的—CH2—。經(jīng)NMR譜圖驗(yàn)證，反應(yīng)物中幾乎不存在開環(huán)異構(gòu)體。用E1電離源得到艾司洛爾MS譜圖和以CDCl3為溶劑得到艾司洛爾自由胺的13C-NMR譜圖均與文獻(xiàn)報(bào)道完全一致。
3 結(jié)論
以對羥基苯甲醛為原料，經(jīng)過合成工藝的改進(jìn)和優(yōu)化，反應(yīng)總收率達(dá)到17.1%，該收率比文獻(xiàn)報(bào)道的11.3%約高出50%，可降低合成成本。經(jīng)核磁共振圖譜驗(yàn)證，產(chǎn)品結(jié)構(gòu)與文獻(xiàn)報(bào)道的完全一致。
作者單位：王勤娜 韓克飛 袁衛(wèi)蓉(北京化工大學(xué)，100029)
參考文獻(xiàn)
[1] 曾慎建.新藥與臨床，1989，8(3)：152～154
[2] 劉小冬.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，1988，8(9)：403
[3] Farmer J B,Kennedy B R.J Pharmacol,1972,45:660～675
收稿日期：1999-04-12
現(xiàn)代化工 No.7 1999
