導(dǎo)讀：
最近，德國(guó)馬普煤炭研究所Alois Fürstner課題組完成降西松烷二萜Scabrolide A和Nominal Scabrolide B（名義上的Scabrolide B）的不對(duì)稱全合成，并分析得出分離文獻(xiàn)報(bào)道的Scabrolide B立體構(gòu)型有誤。相關(guān)研究成果發(fā)表在近期的《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.1c12401）。該全合成路線采取的關(guān)鍵反應(yīng)包括：1）烯丙基硫葉立德參與的[2,3]-σ重排反應(yīng)構(gòu)建高度擁擠的C12-C13鍵；2）烯烴關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)（RCM反應(yīng)）構(gòu)建擁擠的中間六元環(huán)；3）羥基導(dǎo)向的環(huán)氧化/環(huán)氧開環(huán)/異構(gòu)化策略構(gòu)建不飽和1,4-二羰基片段；4）Nominal Scabrolide B經(jīng)仿生策略異構(gòu)化成Scabrolide A。
背景介紹和逆合成分析（Schemes 1-2）：
Sinularia屬軟珊瑚是活性天然產(chǎn)物的重要來源，從中分離出許多重要的降西松烷二萜類（Norcembranoids）天然產(chǎn)物，包括Nominal Scabrolide B（1）、Scabrolide A（2）、Yonarolide（3）（Scheme 1）。該類天然產(chǎn)物源自呋喃丁烯酸內(nèi)酯類化合物4，4轉(zhuǎn)化成化合物5-episinuleptolide（5）?；衔?strong>5可以通過Michael加成和逆氧雜Michael加成等反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成Nominal Scabrolide B（1）。Nominal Scabrolide B（1）再異構(gòu)化成更穩(wěn)定的1,4-二羰基化合物Scabrolide A（2）。體外生物活性測(cè)試顯示，Scabrolide A（2）對(duì)白細(xì)胞介素-6（IL-6）和白細(xì)胞介素-12（IL-12）具有抑制活性，表明其具有抗炎活性。結(jié)構(gòu)上來說，Nominal Scabrolide B（1）和Scabrolide A（2）是稠合的[7-6-5-5]四環(huán)化合物，包括[7-6-5]三環(huán)核心骨架、一個(gè)五元內(nèi)酯環(huán)以及6-7個(gè)立體中心。兩者的合成難點(diǎn)主要有三點(diǎn)：1）[7-6-5]三環(huán)核心骨架的構(gòu)建；2）不飽和1,4-二羰基片段的構(gòu)建；3）連續(xù)的5-6個(gè)立體中心的構(gòu)建。
（Scheme 1, 來源：J. Am. Chem. Soc.）
目前為止，僅有Stoltz課題組在2020年報(bào)道了Scabrolide A（2）的全合成（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 8585?8590）。最近，德國(guó)馬普煤炭研究所Alois Fürstner課題組也完成了該類天然產(chǎn)物的全合成，并認(rèn)為已報(bào)道的Scabrolide B（1）立體構(gòu)型有誤。其逆合成分析如Scheme 2所示，F(xiàn)ürstner組采取了和Stoltz組完全不同的環(huán)系構(gòu)建策略，即7-5-5-6環(huán)系構(gòu)建策略。通過先構(gòu)建Nominal Scabrolide B（1）再采取仿生策略異構(gòu)化成Scabrolide A（2）。化合物B發(fā)生RCM反應(yīng)制得化合物A，A再經(jīng)后期氧化轉(zhuǎn)化成Nominal Scabrolide B（1）?；衔?strong>B可以通過片段D和片段E反應(yīng)生成的化合物C發(fā)生重排反應(yīng)轉(zhuǎn)化而來。
（Scheme 2, 來源：J. Am. Chem. Soc.）
Scabrolide A和Nominal Scabrolide B的全合成（Schemes 3-6, Figures 1-3）：
作者首先嘗試合成七元環(huán)片段D類似物。如Scheme 3所示，以(R)-香芹酮（7）為起始原料，經(jīng)CN增碳-還原-擴(kuò)環(huán)三步轉(zhuǎn)化得到七元環(huán)化合物9。9經(jīng)乙二醇保護(hù)-環(huán)氧化-大位阻鋁試劑13促進(jìn)的環(huán)氧開環(huán)，以克級(jí)規(guī)模制備化合物11。11再經(jīng)甲磺酸酯化和重排反應(yīng)即可得到七元環(huán)片段12，為后期重排反應(yīng)的實(shí)施奠定了基礎(chǔ)。
（Scheme 3, 來源：J. Am. Chem. Soc.）
作者接著對(duì)片段E類似物開展合成研究，并開展Claisen重排反應(yīng)嘗試。如Scheme 4所示，以(R)-3,7-二甲基-1,6-辛二烯-3-醇（14）為起始原料，經(jīng)RCM反應(yīng)-TBS保護(hù)-釕催化烯丙位氧化三步反應(yīng)制得烯酮15。15和1,3-丁二烯經(jīng)“counter-steric”Diels?Alder反應(yīng)和還原以克級(jí)規(guī)模制備化合物16（X-ray確定）。16經(jīng)臭氧裂解-PCC氧化-內(nèi)酯化-硼氫化鈉還原-硒氧化物消除反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成片段E類似物18。18在堿性條件下發(fā)生皂化反應(yīng)，再經(jīng)TBS保護(hù)得到羧酸19。19和七元環(huán)片段12發(fā)生酯化反應(yīng)得到Ireland?Claisen重排反應(yīng)前體20。遺憾的是，所有嘗試的Ireland?Claisen重排反應(yīng)條件都未能將化合物20轉(zhuǎn)化成理想產(chǎn)物。經(jīng)細(xì)致研究，作者計(jì)劃換用[2,3]-σ重排反應(yīng)制得理想產(chǎn)物（Scheme 5）。
（Scheme 4, 來源：J. Am. Chem. Soc.）
如Scheme 5所示，化合物11先轉(zhuǎn)化成氯化物，然后發(fā)生氯-碘交換得到碘化物23c。23c和化合物22在四氟硼酸銀促進(jìn)下發(fā)生加成反應(yīng)生成中間產(chǎn)物24。24在堿性條件下即可發(fā)生[2,3]-σ重排反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成混合物25。25脫去TBS保護(hù)基后，可以分離出產(chǎn)物26和27，其絕對(duì)構(gòu)型可以通過Noesy譜圖分析以及27和后期產(chǎn)物33的X單晶衍射分析加以確定（Figures 1-2）。
（Scheme 5, 來源：J. Am. Chem. Soc.）
（Figure 1, 來源：J. Am. Chem. Soc.）
（Scheme 6, 來源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者開始嘗試以化合物26和27為底物，實(shí)現(xiàn)天然產(chǎn)物Nominal Scabrolide B（1）、Scabrolide A（2）的最終合成（Scheme 6）。前人研究發(fā)現(xiàn)，硫化物會(huì)毒害釕卡賓催化劑，導(dǎo)致RCM反應(yīng)的失敗，因此作者嘗試先將甲硫基脫除?；衔?strong>26的甲硫基可以通過Bu3SnH/AIBN自由基反應(yīng)脫除，得到四個(gè)可能的異構(gòu)體混合物（C12、C13位發(fā)生異構(gòu)化）。接著異構(gòu)體在DBU堿性條件下完全異構(gòu)化成單一構(gòu)型化合物28。化合物28的C12、C13位位阻較大，其參與的RCM反應(yīng)具有極大的難度。但通過增大Grubbs二代催化劑的當(dāng)量，化合物28仍能以77%的產(chǎn)率完成RCM反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成四環(huán)化合物29。相反，化合物26脫甲硫基和異構(gòu)化得到的產(chǎn)物13-epi-28則未能發(fā)生RCM反應(yīng)?；衔?strong>29經(jīng)乙二醇保護(hù)基脫除反應(yīng)和羥基導(dǎo)向的四取代烯烴環(huán)氧化反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成化合物30。30在三乙胺/二氯甲烷體系下，會(huì)發(fā)生環(huán)氧開環(huán)轉(zhuǎn)化成化合物31；而在三乙胺/甲醇體系下，30發(fā)生環(huán)氧開環(huán)后會(huì)進(jìn)一步發(fā)生內(nèi)酯開環(huán)，異構(gòu)化成化合物32和33（X-ray確定，C12位異構(gòu)化成正確構(gòu)型）。33經(jīng)IBX氧化，轉(zhuǎn)化成Nominal Scabrolide B（1）。Nominal Scabrolide B（1）在碳酸鉀堿性條件下，可以經(jīng)仿生策略異構(gòu)化成Scabrolide A（2），證明生源合成分析的合理性。同時(shí)，化合物31也可以經(jīng)IBX氧化轉(zhuǎn)化成12-epi-1，接著在DBU堿性條件下異構(gòu)化成Nominal Scabrolide B（1），該路線整體產(chǎn)率更高。所合成的天然產(chǎn)物Scabrolide A（2）的核磁譜圖和分離產(chǎn)品數(shù)據(jù)一致。然而，合成的Nominal Scabrolide B（1）和其異構(gòu)體12-epi-1同分離產(chǎn)品的核磁譜圖數(shù)據(jù)都不相符，特別是C12和C13位的氫和碳位移（Figure 3）。結(jié)合Scabrolide A（2）構(gòu)型的正確性和后期生源轉(zhuǎn)化的合理性，作者認(rèn)為原始分離文獻(xiàn)分析出的Scabrolide B（1）相關(guān)立體中心有誤，需要進(jìn)一步的分析和驗(yàn)證，因此作者將化合物1命名為Nominal Scabrolide B（名義上的Scabrolide B）。
（Figure 2, 來源：J. Am. Chem. Soc.）
（Figure 3, 來源：J. Am. Chem. Soc.）
總結(jié)：
Fürstner課題組以[2,3]-σ重排反應(yīng)、RCM反應(yīng)和羥基導(dǎo)向的環(huán)氧化/環(huán)氧開環(huán)/異構(gòu)化反應(yīng)為關(guān)鍵反應(yīng)，先合成Nominal Scabrolide B，再經(jīng)仿生策略將其異構(gòu)化成Scabrolide A，實(shí)現(xiàn)這兩個(gè)天然產(chǎn)物的全合成。同時(shí)，作者經(jīng)過對(duì)比分析得出分離文獻(xiàn)報(bào)道的Scabrolide B立體構(gòu)型有誤，需要進(jìn)一步分析驗(yàn)證。
論文信息：
Total Syntheses of Scabrolide A and Nominal Scabrolide B
Zhanchao Meng and Alois Fürstner*
J. Am. Chem. Soc. DOI:10.1021/jacs.1c12401
