結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌

結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NeuroendocrineCarcinoma，NEC)是一類以神經(jīng)內(nèi)分泌細胞構(gòu)成的惡性腫瘤，以具有獨特的激素合成和分泌功能以其分化差、侵襲性強、轉(zhuǎn)移早等惡性潛能而逐漸為人們所重視。
1.生物學(xué)特征與臨床表現(xiàn)結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌發(fā)病率所占比例從0．6％-3．9％不等。Saclarides等報道988例中有39例(3．9%)為結(jié)腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌，Bernick等研究了6495例結(jié)直腸癌標(biāo)本，共發(fā)現(xiàn)38例(0．6％)神經(jīng)內(nèi)分泌癌，發(fā)病率差別較大的原因主要是診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一。男性多于女性，比例為1～5：1，年齡分布于28－89歲，多見于60-70歲。發(fā)生部位主要在乙狀結(jié)腸與直腸，其次為盲腸，很少發(fā)生于橫結(jié)腸、降結(jié)腸。

結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌具有惡性程度高、侵蝕性強、轉(zhuǎn)移早的生物學(xué)特性。文獻報道80％～93．4％的結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌確診時已經(jīng)出現(xiàn)不同程度的轉(zhuǎn)移，其中79．2％發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，38．5％～62．5％的患者出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移。結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌生物學(xué)特性除了與結(jié)直腸惡性腫瘤具有的共同生物學(xué)特性外，還具有合成、儲存和分泌肽類和(或)胺類激素的功能，如嗜鉻素、人絨毛膜促性腺激素、5一羥色胺、胰高血糖素、胃泌素及生長抑素等40余種，結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌分泌的常見激素依次為血清素、生長抑素與胃泌素，臨床上可以引起相應(yīng)的內(nèi)分泌紊亂癥狀。

結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌臨床癥狀多不典型，與一般結(jié)直腸腫瘤無明顯差異，諸如大便習(xí)慣改變、便血、腹痛、體重下降及全身不適等。有學(xué)者報道了以異位ACTH綜合征、頑固性高鈣血癥以及伴有嚴(yán)重分泌性腹瀉為首發(fā)癥狀的結(jié)腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌。但只有1．6％的患者合并明顯的內(nèi)分泌紊亂癥狀，原因可能有以下幾點：
①腫瘤產(chǎn)生的活性物質(zhì)不足以對靶器官產(chǎn)生效應(yīng)；
②腫瘤產(chǎn)生的活性物質(zhì)在外周血中很快被降解；
③腫瘤分泌的可能為激素前體物質(zhì)，其生物學(xué)活性不如其終產(chǎn)物，且腫瘤本身分泌能抑制其活性的對抗產(chǎn)物。

2.輔助檢查
除了常規(guī)檢查外，對于結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者有些檢查是非常重要的：
(1)內(nèi)窺鏡檢查：對于診斷結(jié)直腸腫瘤，內(nèi)窺鏡的作用非常重要，不僅可以明確腫瘤部位、大小、形狀，還可以進行活組織檢查定性診斷。Bernick等報道術(shù)前活檢可以對59．3％的患者做出正確診斷；
(2)影像學(xué)檢查：首選CT以重點排除胸腹部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，對于可疑患者，應(yīng)將腹部CT作為常規(guī)檢查。而對于有癥狀或可疑其他部位轉(zhuǎn)移者，進一步行相應(yīng)檢查，如對于可疑骨轉(zhuǎn)移者行核素骨掃描；
(3)血清腫瘤標(biāo)記物：除常規(guī)的CEA、AFP、CA19－9等檢查外，血清嗜鉻素(CgA)檢查可能會對神經(jīng)內(nèi)分泌癌的診斷有重要意義。研究顯示：在81％的神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者中，其血清CgA水平高于正常，而CgA恰恰是神經(jīng)內(nèi)分泌細胞中分泌顆粒所釋放的代表其分泌特征的物質(zhì)。鑒于結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌的高度惡性以及治療方法上的差異，雖然其發(fā)病率不高，但仍可將其作為一種常規(guī)腫瘤標(biāo)記物加以檢測；
(4)激素及其相關(guān)產(chǎn)物的檢測：對于有內(nèi)分泌癥狀的腸道腫瘤患者，應(yīng)根據(jù)其相應(yīng)癥狀監(jiān)測其體內(nèi)相關(guān)激素及其前體或代謝產(chǎn)物。對患者體內(nèi)激素及其相關(guān)產(chǎn)物的監(jiān)測對于疾病診斷、指導(dǎo)治療、判斷腫瘤的增長與復(fù)發(fā)都有著重要的意義。

3.病理學(xué)特征
結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌根據(jù)細胞分化程度分為3型：
(1)高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌：其組織學(xué)表現(xiàn)與類癌相似，但異型性明顯，可見組織壞死及血管侵犯；
(2)中間型神經(jīng)內(nèi)分泌癌：細胞大小為典型小細胞的2倍，胞漿豐富，外周有分隔，染色適中；
(3)小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌：細胞直徑12～15μm，是神經(jīng)內(nèi)分泌癌中分化最差的一種。鏡下可見大量核分裂像，胞漿染色濃密且明顯異常，胞漿稀少，其組織學(xué)類似于肺小細胞癌。
免疫組織化學(xué)染色對結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌研究有著重要意義。神經(jīng)內(nèi)分泌癌最具代表性的是細胞內(nèi)致密核顆粒(分泌顆粒)，在表達CgA的細胞中都能發(fā)現(xiàn)其存在，這一點更能說明CgA在診斷結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌中的意義。CgA來自腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細胞神經(jīng)分泌顆粒中，與兒茶酚胺類神經(jīng)肽及肽類激素共同貯存于細胞神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒中，被認(rèn)為是神經(jīng)內(nèi)分泌分化的理想標(biāo)記物。此外神經(jīng)元特異性烯醇酶、突觸素、胃泌素、人絨毛膜促性腺激素、5一羥色胺、Leu-7、神經(jīng)降壓素、上皮膜抗原等多種標(biāo)記物多被用于神經(jīng)內(nèi)分泌癌診斷。

4.診斷與鑒別診斷
神經(jīng)內(nèi)分泌癌最終診斷仍需靠病理學(xué)確定，其診斷方法如下：
(1)臨床癥狀：由于很多神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤所釋放的神經(jīng)肽不引起明顯癥狀，因此出現(xiàn)相應(yīng)激素過剩癥狀或血中某種激素水平升高只作為診斷參考，但無癥狀患者不能排除本病；
(2)常規(guī)染色：腫瘤為小細胞未分化癌或類癌圖像，問質(zhì)血管豐富，瘤細胞呈彌漫性分布或不同程度器官樣結(jié)構(gòu)者，結(jié)合其他條件對診斷常見低分化癌或單純癌圖像不夠典型者，應(yīng)考慮神經(jīng)內(nèi)分泌癌的可能，做進一步觀察；
(3)親銀及嗜銀染色：懷疑有神經(jīng)內(nèi)分泌癌可能性時，應(yīng)做親銀及嗜銀染色。親銀和(或)嗜銀染色陽性者可考慮神經(jīng)內(nèi)分泌癌。進一步做免疫組化和(或)電鏡觀察；
(4)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫組化染色觀察：目前常用的標(biāo)記物有神經(jīng)元特異性烯醇酶、嗜鉻素、Leu一7、突觸素等。一般主張用兩種染色結(jié)果結(jié)合分析的方法，如為陽性可確定診斷。但有的神經(jīng)內(nèi)分泌癌胞漿分泌顆粒稀少，免疫組化可不著色或著色淡，這種情況下電鏡觀察胞漿分泌顆粒有助于診斷；
(5)電鏡觀察：電鏡觀察胞漿神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒也可幫助確診，根據(jù)胞漿分泌顆粒的形態(tài)特點進行分析也可做出激素功能診斷。電鏡診斷有一定特異性，但不能觀察瘤細胞的分布。一般采用銀染、免疫組化和(或)電鏡觀察結(jié)合分析的方法達到確診；
(6)確診為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤后，可進一步應(yīng)用免疫組化、電鏡觀察方法對腫瘤的激素功能類型進行診斷；
(7)腫瘤的良惡性及惡性程度的診斷標(biāo)準(zhǔn)同其他內(nèi)分泌及神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。

5.治療與預(yù)后
結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌治療原則包括手術(shù)、化療及放療。
(1)手術(shù)：對于結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌治療仍以手術(shù)為主，手術(shù)原則基本遵循胃腸道常見惡性腫瘤的治療原則；
(2)化療：根據(jù)其形態(tài)及生物學(xué)特性與肺小細胞癌相似這一特征，應(yīng)用依托泊甙與順鉑聯(lián)合治療結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌取得一定療效。此方案對低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌的治療有明確效果，而高分化者對其無反應(yīng)。在低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌治療中，部分緩解率為67％，完全緩解率為17％，平均生存時間為19個月；
(3)放療：結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者接受放射治療，但具體療效無相關(guān)數(shù)據(jù)報道。
結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌由于其分化差、侵襲性強、轉(zhuǎn)移早，因此預(yù)后不良。目前考慮與下列因素有關(guān)：
(1)神經(jīng)內(nèi)分泌細胞由不成熟的腫瘤干細胞分化而來；
(2)癌細胞可能自身分泌一些物質(zhì)促進腫瘤細胞生長、增殖和轉(zhuǎn)移。80％～93．4％的患者在就診時已出現(xiàn)不同程度的遠處轉(zhuǎn)移。文獻報道1例患者最長存活263．7個月，平均生存時間10．4個月。6個月、1年、2年、3年與5年生存率分別為58％、46％、26％、13％與6％。