今年的糖尿病治療市場，當(dāng)是胰島素最激烈的爭奪戰(zhàn)場，除了原先禮來等著名國外制藥公司將繼續(xù)大力推廣這類產(chǎn)品外，法國賽諾飛－安萬特公司不僅會(huì)全力打造基礎(chǔ)胰島素品牌，還會(huì)引進(jìn)超短效胰島素類似物－谷賴胰島素，德國拜爾藥業(yè)也將涉足胰島素領(lǐng)域……

胰島素作為降低血糖、促進(jìn)合成代謝的主要激素，被廣泛用于治療各型糖尿病及其并發(fā)癥。而近年來的研究發(fā)現(xiàn)，除降糖以外，胰島素亦可通過其調(diào)節(jié)代謝、抗凋亡、抗炎等作用來降低血脂，改善胰島β細(xì)胞功能，保護(hù)血管平滑肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞以及肝細(xì)胞，緩解胰島素抵抗和血液高凝狀態(tài)，抑制動(dòng)脈粥樣硬化的形成。這些作用的發(fā)現(xiàn)為糖尿病患者及早或長期使用胰島素提供了更為可靠的依據(jù)。

本文是江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科王昆醫(yī)生幾年前書寫的一篇的綜述性文章，他從胰島素的代謝性作用、抗細(xì)胞凋亡作用和抗炎效應(yīng)等幾方面對胰島素降糖以外的作用給予了深刻的描述，至今仍是一篇上乘的作品。

1、胰島素的調(diào)脂作用 

胰島素作為調(diào)節(jié)代謝的主要激素，具有加速糖原生成、抑制脂肪酶活性、促進(jìn)肝臟脂肪酸及蛋白合成等作用。

除高糖血癥之外，糖尿病患者亦存在血清甘油三酯、膽固醇、游離脂肪酸升高等脂代謝紊亂。多項(xiàng)臨床研究表明，短期胰島素治療可有效控制高脂血癥。Najjar等認(rèn)為，長期高胰島素血癥可促進(jìn)脂肪酸合成酶（FAS）mRNA轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致游離脂肪酸（FFA）的合成增加；而短期胰島素治療能夠通過誘導(dǎo)癌胚抗原相關(guān)性粘附分子—1（CEACAM-1）磷酸化，抑制FAS活性，緩解高FFA血癥。Zhang等也發(fā)現(xiàn)，長期高胰島素血癥將通過上調(diào)脂肪細(xì)胞環(huán)磷酸腺苷（c-AMP）合成，刺激脂解反應(yīng)。而短期胰島素治療可阻斷脂肪細(xì)胞β腎上腺能受體，激活磷酸二脂酶活性，抑制脂肪酶及脂肪小體包被蛋白磷酸化，從而削弱解脂反應(yīng)，降低FFA合成。

2、胰島素的抗凋亡作用

晚近的研究表明，胰島素可作為一種細(xì)胞調(diào)節(jié)因子抑制多種細(xì)胞的凋亡過程。而Caspase 3是此過程中的關(guān)鍵酶，一旦被激活將導(dǎo)致細(xì)胞不可逆性凋亡，Bcl-2、Bad、Fas等可通過激活或抑制Caspase 3活性來發(fā)揮凋亡調(diào)節(jié)作用。胰島素正是作用于上述Caspase 3、Bcl-2及Bad等凋亡調(diào)節(jié)因子而抑制細(xì)胞凋亡的。

2.1 胰島素對β細(xì)胞的保護(hù)作用

國內(nèi)翁建平教授等通過早期短時(shí)使用胰島素泵治療，發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化血糖控制可以有效改善胰島細(xì)胞功能，而胰島素治療更有利于胰島細(xì)胞功能的恢復(fù)。

Paul等報(bào)道，2型糖尿病患者長期處于氧化應(yīng)激反應(yīng)狀態(tài)，后者所致細(xì)胞凋亡是導(dǎo)致β細(xì)胞功能衰竭的主要原因。而高糖及高脂環(huán)境刺激β細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）水平升高，形成的所謂糖毒性及脂毒性在上述過程中起著關(guān)鍵作用。Hertzel等認(rèn)為，早期胰島素治療可通過改善胰島素抵抗、減少肝糖輸出、降低血脂，來抑制糖毒性及脂毒性對β細(xì)胞的損害；但胰島素對β細(xì)胞的直接保護(hù)作用仍不明確。

Maeda等新近研究提示，胰島素可由磷脂酰肌醇-3激酶（PI3-kinase）途徑，激活A(yù)kt (絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶)，誘導(dǎo)促凋亡基因Bad磷酸化失活，抑制β細(xì)胞凋亡，減少氧化應(yīng)激對β細(xì)胞的損害。而Rakatzi等又發(fā)現(xiàn)，超短效胰島素類似物Glulisine （Insulin Glulisine, IG）可通過促使胰島素受體底物（IRS-2）磷酸化激活，降低Caspase 3水平、減少β細(xì)胞核小體釋放，進(jìn)一步抑制β細(xì)胞凋亡，維持β細(xì)胞的分泌功能。

2.2 胰島素對心肌細(xì)胞的保護(hù)作用

Ryuichi等研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性心肌病、心肌梗塞患者在心肌萎縮及血液再灌注的同時(shí)，可出現(xiàn)部分心肌細(xì)胞凋亡，后者將導(dǎo)致心力衰竭，而氧化應(yīng)激反應(yīng)是心肌細(xì)胞凋亡主要原因。進(jìn)一步研究提示，胰島素亦可通過PI3-kinase/Akt 途徑抑制心肌細(xì)胞的凋亡過程，由此起到心肌保護(hù)作用。

2.3 胰島素對血管平滑肌細(xì)胞的保護(hù)作用

Nakazawa等報(bào)道，糖尿病狀態(tài)下，由于胰島素的活性減退將導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞凋亡增加，促進(jìn)不穩(wěn)定性粥樣斑塊的形成。而生理劑量的胰島素可通過激活PI3-kinase途徑，上調(diào)凋亡抑制基因Bcl-2表達(dá)，抑制Caspase 3活性，發(fā)揮抗血管平滑肌細(xì)胞凋亡作用。提示胰島素治療有助于保護(hù)血管平滑肌細(xì)胞，降低心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 胰島素對肝細(xì)胞的保護(hù)作用

Jeschke等報(bào)道，胰島素治療可降低急癥患者多臟器衰竭的發(fā)生率。其中，對肝細(xì)胞的保護(hù)作用至關(guān)重要，胰島素可有效減少受損肝細(xì)胞ALT、AST的溢出，增加肝白蛋白的合成；同時(shí)降低Caspase 3濃度，促進(jìn)Bcl-2的表達(dá)，提示胰島素對肝臟的保護(hù)是通過抑制肝細(xì)胞凋亡而實(shí)現(xiàn)的。

3 胰島素的抗炎作用

新近的研究表明，慢性系統(tǒng)性炎癥在包括胰島素抵抗、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化以及血液高凝狀態(tài)在內(nèi)的多種代謝相關(guān)性疾病的形成中起著重要作用。而胰島素可從多種途徑阻斷慢性炎癥的發(fā)展：① 抑制核因子NF-κB活性，調(diào)節(jié)單核/巨噬細(xì)胞內(nèi)TNF-α、IL-6、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）等炎性因子以及內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞間粘附分子-1（ICAM-1）、E-選擇素（E-Selectin）等粘附分子的基因轉(zhuǎn)錄；② 下調(diào)早期生長反應(yīng)因子（Egr-1）合成，減少組織因子（FT）、纖溶酶原激活物抑制因子—1（PAI-1）等的表達(dá)；③激動(dòng)劑蛋白-1水平降低（AP-1），阻止反應(yīng)性炎癥因子基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）等的轉(zhuǎn)錄；④ 直接誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）分子表達(dá)，促進(jìn)一氧化氮（NO）合成。

3.1 緩解胰島素抵抗的作用

Paresh等的研究發(fā)現(xiàn)，TNF-a、IL-6可干擾脂肪細(xì)胞中胰島素受體的磷酸化過程；同時(shí)，TNF-a有可能減少動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中胰島素受體的數(shù)量，提示慢性炎癥在胰島素抵抗的發(fā)生中起著一定的作用。而胰島素在降低糖毒性及脂毒性，發(fā)揮間接抗胰島素抵抗的同時(shí)，亦可通過抑制NF-κB活性，下調(diào)TNF-a、IL-6的表達(dá)，改善胰島素受體功能，進(jìn)而減輕胰島素抵抗。

3.2 抗高凝血癥作用

糖尿病狀態(tài)下，血小板膜糖蛋白GP IIb/IIIa數(shù)目增加所致血小板聚集增強(qiáng)，是血栓形成的原因之一；而TF及PAI-1合成亢進(jìn)將造成凝血功能亢進(jìn)、纖溶酶原激活物減少，進(jìn)一步導(dǎo)致高凝血癥。胰島素的抗炎作用將有助于抑制GP IIb/IIIa、TF及PAI-1等的合成，改善血液高凝狀態(tài)。

Peng等的發(fā)現(xiàn)，生理劑量的胰島素可通過誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞eNOS分子表達(dá)來促進(jìn)NO合成；而后者為可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（GC）的激動(dòng)劑，將激活cGMP傳導(dǎo)通路，抑制GP IIb/IIIa的表達(dá)，形成所謂NOS—NO—GC—cGMP抑制通路，從而產(chǎn)生抗血小板聚集效應(yīng)。

多項(xiàng)臨床研究表明，胰島素治療可降低血清TF及PAI-1水平，而此作用可能與Egr-1相關(guān)。Egr-1為TF、PAI-1等炎性物質(zhì)基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，Ahmad等發(fā)現(xiàn)，生理劑量的胰島素通過抑制Egr-1的表達(dá)，阻斷TF、PAI-1等合成，起到抗高凝血癥的作用。

3.3 抗動(dòng)脈粥樣硬化作用

炎性因子在動(dòng)脈粥樣硬化形成的各個(gè)環(huán)節(jié)均起著重要的作用：TNF-α、IL-6以及ICAM-1、E-Selectin等粘附分子將造成血管壁的直接損害；TF、PAI-1等可促進(jìn)附壁血栓形成；MMPs則加速動(dòng)脈管壁粥樣斑塊的破裂。

長期以來，因胰島素具有激活有絲分裂蛋白酶（MAPK）活性、促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂等作用，被視為動(dòng)脈粥樣硬化形成的原因之一。但上述作用僅發(fā)生于胰島素濃度達(dá)到10mM（1,600umol/mL）時(shí)，而后者遠(yuǎn)高于正常生理濃度。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，胰島素在生理濃度下即能夠發(fā)揮其抗炎作用。通過抑制NF-κB、AP-1、Egr-1等轉(zhuǎn)錄因子活性，胰島素可阻斷上述包括MMPs、TF、PAI-1等在內(nèi)的多種炎性因子的表達(dá)，從而削弱動(dòng)脈管壁炎癥反應(yīng)，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。

4 胰島素的其他保護(hù)性作用

胰島素還可通過下調(diào)氧化應(yīng)激反應(yīng)來保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞；通過刺激促性腺激素釋放激素（GnRH）神經(jīng)元及GnRH基因表達(dá)，調(diào)控生殖發(fā)育；通過抑制卵巢瘦素分泌，減少卵泡生成，治療多囊卵巢綜合征。

另一方面，據(jù)Banday等報(bào)道，長期胰島素治療可導(dǎo)致腎血管緊張素1型受體（ATI）表達(dá)增加，后者促使血管緊張素II（ANGII）刺激腎小管Na⁺/H^-交換，引起水鈉潴留，造成血壓升高；也有人在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)胰島素有致腎小管上皮細(xì)胞纖維化作用。但多項(xiàng)臨床研究并不支持這些結(jié)論。

綜上所述，胰島素作為一種重要的糖調(diào)節(jié)激素，對機(jī)體有著廣泛的影響，目前，關(guān)于長期胰島素治療對人體的影響仍有爭議，有不少研究認(rèn)為，長期使用外源性胰島素可能是糖尿病患者腎小管上皮纖維化、高血壓、甚至腫瘤等疾病發(fā)病率上升的原因之一，但至今并無循證醫(yī)學(xué)依據(jù)的支持；而胰島素抗凋亡、抗炎等作用的發(fā)現(xiàn)，為糖尿病患者早期或長期使用胰島素提供了更可靠的依據(jù)。