β-胡蘿卜素（維生素A原）的抗氧化功能已經(jīng)被廣泛研究報(bào)道，然而近日韓國(guó)加圖立大學(xué)Joo Y.Lee教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)β-胡蘿卜素可作為NLRP3抑制劑發(fā)揮抗炎活性，調(diào)節(jié)包括痛風(fēng)在內(nèi)的免疫炎癥反應(yīng)，該研究于2020年3月5日發(fā)表于Arthritis & Rheumatology雜志（IF=9.002）。

NLRP3炎癥小體與多種炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，由NLRP3、ASC、caspase-1組成，激活后可釋放IL-1β、IL-18等細(xì)胞因子，介導(dǎo)細(xì)胞焦亡。 NLRP3包括熱蛋白結(jié)構(gòu)域PYD，NACHT結(jié)構(gòu)域，亮氨酸重復(fù)序列LRR,研究發(fā)現(xiàn)β-胡蘿卜素可直接結(jié)合PYD抑制炎癥小體活化。

（圖片來(lái)源:Arthritis & Rheumatology）

分子對(duì)接及表面等離子共振分析結(jié)果

研究者通過(guò)虛擬篩選和分子對(duì)接從化合物庫(kù)中確定β-胡蘿卜素為潛在NLRP3抑制劑，在小鼠骨髓來(lái)源巨噬細(xì)胞BMDMs中考察其作用，結(jié)果表明β-胡蘿卜素可抑制ATP,尼日利亞菌素，尿酸鈉結(jié)晶MSU誘導(dǎo)的NLRP3炎癥小體活化，減少活性caspase-1和IL-1β的產(chǎn)生。

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炎癥小體激活過(guò)程N(yùn)LRP3發(fā)生寡聚化后會(huì)通過(guò)PYD招募ASC，那么β-胡蘿卜素能否干擾NLRP3 PYD與ASC PYD的相互作用呢？作者分別利用MSU刺激的BMDMs細(xì)胞和表達(dá)NLRP3炎癥小體組分的293T細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)β-胡蘿卜素可抑制NLRP3與ASC的結(jié)合，及ASC的寡聚化。

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接下來(lái)探究了PYD結(jié)合位點(diǎn)突變對(duì)藥物活性的影響，轉(zhuǎn)染W(wǎng)T NLRP3的293T細(xì)胞熒光素酶的表達(dá)，IL-1β的分泌，活性caspase-1的產(chǎn)生，ASC斑點(diǎn)的形成均被β-胡蘿卜素明顯抑制，但藥物對(duì)NLRP3突變體轉(zhuǎn)染的細(xì)胞無(wú)此作用。

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抑制NLRP3炎癥小體活化緩解急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的體內(nèi)藥效實(shí)驗(yàn)分別于小鼠背部氣囊模型，小鼠腳掌痛風(fēng)模型，小鼠膝關(guān)節(jié)痛風(fēng)模型進(jìn)行，研究者發(fā)現(xiàn)提前口服給藥β-胡蘿卜素后，可明顯改善痛風(fēng)癥狀，緩解中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，減弱caspase-1活性，降低炎性細(xì)胞因子及趨化因子IL-1β、IL-18、IL-1α、IL-6、KC、MCP-1的產(chǎn)生，發(fā)揮抑制活性。并在痛風(fēng)病人關(guān)節(jié)滑液細(xì)胞驗(yàn)證了前述結(jié)果。

（圖片來(lái)源:Arthritis & Rheumatology）

有流行病學(xué)研究顯示血清尿酸水平與β-胡蘿卜素水平呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，β-胡蘿卜的額外攝取可顯著增加其血清含量。此前亦有很多靶向NLRP3 NACHT結(jié)構(gòu)域的藥物研究，而作為直接結(jié)合PYD的NLRP3選擇性抑制劑，β-胡蘿卜素的抗炎作用仍然需要進(jìn)一步探索，新靶點(diǎn)的深入研究或許會(huì)為痛風(fēng)等NLRP3驅(qū)動(dòng)的疾病治療提供新的契機(jī)。