單硝酸異山梨酯是較理想的口服制劑，是否制成靜脈制劑就會(huì)有更強(qiáng)的治療效果？

一、二硝酸異山梨酯與單硝酸異山梨酯目前臨床應(yīng)用情況分析

目前臨床上常用的硝酸酯藥物主要有以下三種：硝酸甘油（GTN）、二硝酸異山梨醇酯（ISDN）、5-單硝異山梨醇酯（ISMN）。亞硝酸異戊酯及戊四醇酯臨床上已基本不用了。這三種硝酸酯可用于不同的給藥途徑，形成不同制劑，以滿足終止和預(yù)防心絞痛發(fā)作的需要。

通常有5種給藥途徑：

（1）舌下含片（GTN，ISDN）：無肝首過代謝，作用快，急性期應(yīng)作首選，作用時(shí)間短。
（2）口腔噴霧（GTN，ISDN）：同口含，由于吸收面積大，作用更快。
（3）口服（ISDN，ISMN，GTN）：
   ◇硝酸甘油：生物利用度極低，普通制劑很少用于口服。偶見緩釋劑型。
   ◇硝酸異山梨酯：生物利用度為20～30%，半衰期僅30分鐘，常有峰形作用（濃度很快升高后又很快下降，頭痛）。所以普通劑型如消心痛普通片效果并不理想。緩釋劑國(guó)外應(yīng)用較多。
   ◇單硝酸異山梨酯：是ISDN的代謝產(chǎn)物，口服無首過代謝，生物利用度幾乎100%，半衰期4～5小時(shí)，普通制劑Bid服藥，緩釋劑型Qd服藥，是較理想的口服藥。
（4）靜脈（GTN，ISDN）：無首過代謝，血藥濃度迅速上升，作用恒定，易于調(diào)節(jié)。
（5）皮膚（GTN，ISDN）：無首過代謝，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，有油膏、貼膜、噴霧劑。

三種藥物5種給藥途徑，給臨床用藥提供了更多選擇，但如何選擇才能符合藥物特性起到較好的療效是一個(gè)值得關(guān)注的問題。尤其是ISDN 和ISMN在藥物作用機(jī)制上非常類似，選擇口服制劑還是靜脈制劑？選擇靜脈注射還是靜脈滴注？不同的用藥方法必然導(dǎo)致不同的治療效果。

單硝酸異山梨酯是較理想的口服制劑，是否制成靜脈制劑就會(huì)有更強(qiáng)的治療效果？

二、口服制劑和靜脈制劑孰優(yōu)孰劣？

其實(shí)不然，ISMN無肝首過效應(yīng)，生物利用度100%，半衰期長(zhǎng)達(dá)4～5小時(shí)，作用時(shí)間長(zhǎng)。靜脈達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度時(shí)間長(zhǎng)（24小時(shí)），常需彈丸注射，調(diào)整用藥較困難；另外ISMN口服和靜脈有相同的生物利用度，靜脈5mg/h靜滴4小時(shí)，起效落后于一次性口服20mg片劑。由此可見單硝酸異山梨酯靜脈給藥價(jià)值不大，而且不如硝酸甘油和硝酸異山梨酯靜脈制劑更能滿足臨床治療需要。

三、靜脈使用ISDN和ISMN臨床特點(diǎn)比較

5-ISMN為ISDN的代謝產(chǎn)物，兩者均具有抗心肌缺血作用。靜脈應(yīng)用ISDN和5-ISMN均可用于臨床急性心肌缺血的治療，是CAD基礎(chǔ)治療的一部分。ISDN作為一種可使用的口服藥已經(jīng)有30多年了，而 ISMN 在八十年代初期才進(jìn)入市場(chǎng)。與 ISMN 不同，在許多國(guó)家ISDN也作為一種靜脈用藥，如果質(zhì)量好,它還可以冠脈內(nèi)給藥。

（一）從藥代動(dòng)力學(xué)看靜脈使用ISDN和ISMN的差異

⒈快速起效的挑戰(zhàn)

ISDN：迅速被代謝(脫硝基)達(dá)到有效血藥濃度,主要代謝產(chǎn)物為5-ISMN及少量2-ISMN。
　　ISMN：為迅速達(dá)到有效的血藥濃度，在輸注開始時(shí)必須用彈丸式注射（如5～10mg）或快速滴注（如10～20mg/h代替2～10mg/h）。

結(jié)果：ISMN這些復(fù)雜的要求需要操作仔細(xì)，可能會(huì)需要很長(zhǎng)時(shí)間,不僅如此,它們會(huì)增加低血壓發(fā)生的危險(xiǎn),這在急診中是不恰當(dāng)?shù)?。如果出現(xiàn)了低血壓，ISMN長(zhǎng)的半衰期會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)時(shí)間的高血藥濃度，會(huì)使穩(wěn)定患者病情更加困難。

⒉快速消除藥物影響的挑戰(zhàn)

5-ISMN的清除半衰期（5小時(shí)）比ISDN（0.5小時(shí)）要長(zhǎng)許多。所以輸液結(jié)束后，有效血藥濃度會(huì)保持幾個(gè)小時(shí)(圖1)。

結(jié)果：對(duì)于靜脈用藥，長(zhǎng)半衰期導(dǎo)致的高血藥濃度，使得控制病情及恰當(dāng)用藥更為不易。

⒊根據(jù)病情及時(shí)調(diào)整劑量的挑戰(zhàn)

靜脈硝酸酯劑量通常是要根據(jù)患者的需要來調(diào)整的。治療常以小劑量開始，并根據(jù)患者的病情調(diào)整滴速，由于ISMN的血藥濃度在滴注開始時(shí)升高緩慢，所以引起的血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)也很小，其滴注過程是復(fù)雜的。

結(jié)果：在調(diào)整ISMN時(shí)，醫(yī)生常常錯(cuò)誤地以為劑量小而增加用量，這樣會(huì)導(dǎo)致藥物的蓄積，并超過治療水平所需的血藥濃度。

（二） 從臨床實(shí)用看靜脈使用ISDN和ISMN的差異

⒈起始作用

由于ISDN的高脂溶性,該化合物能迅速達(dá)到靶器官，快速起效。ISMN脂溶性較弱，半衰期較長(zhǎng)，血藥濃度緩慢升高，當(dāng)4mg/h或8mg/h給藥時(shí)，分別需要2小時(shí)或半小時(shí)達(dá)到有效的治療濃度,當(dāng)劑量增至20mg/h,需要15分鐘左右起效，如果給足夠大的劑量注射（Bolus injection），ISMN在注射3～5分鐘也可起作用。

⒉穩(wěn)態(tài)濃度

當(dāng)重復(fù)地給一種藥物(如長(zhǎng)期口服治療或輸液),達(dá)到穩(wěn)定血漿濃度所需時(shí)間是該物質(zhì)近5倍半衰期,所以ISDN在滴注后2.5小時(shí)達(dá)穩(wěn)態(tài)而ISMN在滴注后24小時(shí)前不會(huì)達(dá)穩(wěn)態(tài)。

⒊臨床數(shù)據(jù)

表1為國(guó)外針對(duì)ISMN 針劑在心衰、肺水腫、心絞痛、急性心梗應(yīng)用的研究，其結(jié)果未提示靜脈使用ISMN比ISDN更優(yōu)越。

表1 ISMN 針劑在心衰、肺水腫、心絞痛、急性心梗應(yīng)用的研究

國(guó)內(nèi)的一個(gè)臨床試驗(yàn)研究觀察了有心絞痛發(fā)作的冠心病患者靜脈應(yīng)用這兩種藥物達(dá)到抗心肌缺血作用所需起效時(shí)間。結(jié)果顯示，給藥后3和15min時(shí)，ISDN改善心肌缺血的作用比5-ISMN明顯，直至45min時(shí)兩者間的差異才消失，表明ISDN靜脈給藥時(shí)的起效時(shí)間明顯早于5-ISMN。與傳統(tǒng)觀察患者的胸痛緩解及心電圖改善情況相比，99mTc-MIBI心肌灌注顯像圖象更直觀清晰，且結(jié)果不受人為因素的影響；通過計(jì)算99mTc-MIBI心肌攝取比值可進(jìn)行半定量分析，使結(jié)果更為準(zhǔn)確。

圖2 ISDN對(duì)缺血心肌的作用：與用藥前相比，用藥后3分鐘和15分鐘下壁與后壁心肌缺血明顯改善

圖3 ISMN對(duì)缺血心肌的作用：與用藥前相比，用藥后45分鐘下壁與后壁心肌缺血仍沒有明顯改善

對(duì)于抗急性心肌缺血的治療，建議首選靜脈應(yīng)用ISDN。

在靜脈注射硝酸酯類藥物后注射99mTc-MIBI，可見隨著冠狀動(dòng)脈血流改善，心肌低灌注區(qū)核素?cái)z取將增加。本研究應(yīng)用該方法評(píng)價(jià)兩種硝酸酯類藥物抗心肌缺血的作用，結(jié)果可靠。ISDN和5-ISMN改善心肌缺血的有效治療濃度不同(分別為1ng/ml和100ng/ml)。在與ISMN相同劑量的情況下，ISDN靜脈給藥達(dá)到有效治療濃度所需的時(shí)間短，3～5min即起效。靜脈應(yīng)用ISDN具有高度的活性，能夠迅速擴(kuò)張血管，在數(shù)分鐘內(nèi)達(dá)到改善心肌缺血的藥理作用。5-ISMN靜脈給藥臨床反應(yīng)滯后于ISDN，連續(xù)靜脈給藥需要20h以上才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度(4～5個(gè)半衰期)，而ISDN 2h左右即能達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，這有利于劑量的調(diào)節(jié)（表2，3）。此外，5-ISMN有潛在的藥物蓄積和產(chǎn)生低血壓的危險(xiǎn)。因此有作者認(rèn)為，5-ISMN靜脈給藥的臨床應(yīng)用價(jià)值不大。

綜上所述，盡管兩藥對(duì)于慢性心肌缺血均具有明顯的改善作用，但對(duì)于抗急性心肌缺血的治療，建議首選靜脈應(yīng)用ISDN。

表2 給藥前、后99mTc-MIBI心肌攝取比值兩組的比較
與給藥前比較：①P<0.01； 與ISDN組比較：②P<0.05,③P<0.01

4.臨床共識(shí)

國(guó)際上早在八十年代末期就考慮ISMN針劑市場(chǎng)，由于心血管專家對(duì)該產(chǎn)品并不認(rèn)同，這個(gè)計(jì)劃最終取消。專家認(rèn)為該產(chǎn)品是多余的，而且有潛在的危險(xiǎn)性。同ISDN針劑相比，ISMN針劑無優(yōu)越性被認(rèn)同（表4）。

表4 ISDN與ISMN針劑特點(diǎn)比較

四、總結(jié)

從醫(yī)學(xué)及科學(xué)的角度來看，主要有以下不足之處，使得ISMN不適合于靜脈給藥：

• 起效慢
　　• 需要彈丸式注射方式給藥
    • 難以控制的輸液后效應(yīng)
　　• 蓄積反應(yīng)的危險(xiǎn)
　　• 有潛在低血壓危險(xiǎn)
　　• 醫(yī)護(hù)人員操作復(fù)雜
　　• 增加醫(yī)療差錯(cuò)的可能性