4月29日的“高血壓用藥問(wèn)與答”欄目中，南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科李萍主任醫(yī)師介紹了血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)的作用機(jī)制、分類、作用特點(diǎn)等內(nèi)容。作為抗高血壓用藥的后起之秀，ARB越來(lái)越受到關(guān)注，本期李萍主任將繼續(xù)從適用人群、聯(lián)合用藥等方面介紹ARB的臨床應(yīng)用。

再談降壓藥的“后起之秀”ARB的臨床應(yīng)用

南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科李萍黃曉

ARB的適用人群

ARB治療高血壓

        3個(gè)大型臨床試驗(yàn)(LIFE、VALUE及SCOPE試驗(yàn))確立了ARB作為抗高血壓一線藥物的地位。ARB可降低輕、中度高血壓患者的血壓，并可顯著改善因長(zhǎng)期高血壓所致的左心室肥厚(LVH)。此外，ARB還可有效控制和減少高血壓所導(dǎo)致的心血管死亡、卒中、心肌梗死等心血管終點(diǎn)事件的發(fā)生。單劑ARB治療輕、中度高血壓的療效與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、鈣拮抗劑(CCB)、β受體阻滯劑和利尿劑同樣有效，并且與小劑量的噻嗪類利尿劑聯(lián)合使用，可加強(qiáng)降壓效果。

ARB與特殊人群的降壓治療

        雖然最新發(fā)布的《美國(guó)預(yù)防、檢測(cè)、評(píng)估和治療高血壓委員會(huì)(JNC)8指南》認(rèn)為噻嗪類利尿劑、CCB及ACEI/ARB均可作為糖尿病患者降壓治療的首選藥物，但JNC8仍然肯定了后者對(duì)于糖代謝的潛在益處。JNC8依然繼續(xù)推薦慢性腎臟病(CKD)患者首選ACEI或ARB進(jìn)行降壓治療。

        2001年的IDNT試驗(yàn)結(jié)果顯示，在1715例高血壓、2型糖尿病、糖尿病腎病的患者中，ARB(厄貝沙坦)治療可以顯著改善患者預(yù)后。與安慰劑相比，ARB(300mg/d)可使受試者腎病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低20%(P=0.02);與氨氯地平相比，ARB可使上述風(fēng)險(xiǎn)降低23%(P=0.006)。

        此外，IRMA-2研究也證實(shí)，ARB(厄貝沙坦)具有較好的腎臟保護(hù)作用。該研究共納入590例伴有2型糖尿病與微量白蛋白尿的高血壓患者，使用ARB(300mg/d)治療24個(gè)月后，治療組有1/3的患者尿蛋白分泌量恢復(fù)正常，患者從微量白蛋白尿進(jìn)展為顯性蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)降低了70%。這些研究有力地奠定了ARB類藥物在CKD患者降壓治療中的核心地位。

        2010年《中國(guó)高血壓防治指南》將ARB的適用人群擴(kuò)展至8個(gè)，包括糖尿病腎病、蛋白尿或微量白蛋白尿、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)、心力衰竭、左室肥厚、心房顫動(dòng)預(yù)防、ACEI引起的咳嗽及代謝綜合征。

        美國(guó)高血壓學(xué)會(huì)/國(guó)際高血壓學(xué)會(huì)(ASH/ISH)指南對(duì)5種伴有特殊合并癥的高血壓患者的首選降壓藥物給予的推薦中，高血壓合并糖尿病、CKD、冠心病、卒中病史及心力衰竭，ARB均被考慮為首選治療藥物。

        2013年歐洲高血壓學(xué)會(huì)(ESH)/歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)發(fā)布的高血壓指南同樣將ARB置于重要的地位，建議高血壓合并左心室肥厚、微量白蛋白尿、腎功能不全、陳舊性心肌梗死、心力衰竭、陣發(fā)性心房顫動(dòng)、終末期腎病和蛋白尿、代謝綜合征、糖尿病等臨床情況時(shí)可首選ARB類藥物治療。

ARB對(duì)卒中事件的影響

        LIFE及SCOPE試驗(yàn)結(jié)果均表明ARB具有降低腦卒中發(fā)生率的作用。LIFE研究結(jié)果顯示，氯沙坦與阿替洛爾的降壓效果相似，但氯沙坦降低腦卒中危險(xiǎn)的作用優(yōu)于阿替洛爾，可使致死性及非致死性腦卒中發(fā)生率降低25%，且主要聯(lián)合終點(diǎn)(腦卒中、心肌梗死和心腦血管死亡)發(fā)生率明顯低于阿替洛爾。

ARB在治療心衰中的應(yīng)用

        多項(xiàng)大型研究均著重于ARB對(duì)心臟病患者終末期心力衰竭的治療。CHARM研究顯示，坎地沙坦對(duì)比于“其他標(biāo)準(zhǔn)降壓治療”，使心力衰竭患者死亡率和住院率降低;VALIANT試驗(yàn)比較纈沙坦與卡托普利對(duì)急性心肌梗死后心力衰竭或左心功能不全患者全因死亡率的影響，結(jié)果顯示兩者作用相當(dāng)。

ARB與ACEI比較

        ACEI與ARB在降壓機(jī)制和器官保護(hù)方面有許多相似，雖然兩者有不同抑制腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)激活的途徑，但有共同抑制RAS激活作用。事實(shí)上，ARB與ACEI有許多不同。

        自ARB問(wèn)世后，在心血管疾病防治方面，究竟是優(yōu)選ACEI還是ARB一直是討論的熱點(diǎn)。ARB因其可以完全阻斷血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)與AT1受體結(jié)合的效應(yīng)，避免了“AngⅡ逃逸現(xiàn)象”，同時(shí)由于避免了ACEI激活體內(nèi)激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)而導(dǎo)致緩激肽(BK)不能滅活，引起B(yǎng)K蓄積而引起咳嗽等不良反應(yīng)，臨床中患者ARB治療的依從性(64%)高于ACEI(52%)。但ACEI在抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)的同時(shí)，增加ACE2的活性，ACE2可以使AngⅠ代謝成Ang(1-9)，繼而生成Ang(1-7)，后者是腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)重要的生物活性物質(zhì)，能使血管舒張，對(duì)抗AngⅡ，具有擴(kuò)張血管及利尿、抗增殖、抗血栓及抗纖維化作用;同時(shí)因ARB高度選擇性地拮抗AngⅡ與AT1受體，過(guò)高濃度的AngⅡ蓄積或可通過(guò)與其他受體結(jié)合產(chǎn)生許多難以預(yù)測(cè)的生理效應(yīng)，有研究報(bào)道AT2受體激活可促進(jìn)細(xì)胞凋亡、細(xì)胞分化、參與炎癥及動(dòng)脈粥樣硬化等。

        ACEI和ARB在心血管疾病應(yīng)用方面均有充分的臨床證據(jù)，但依據(jù)循證研究和指南建議，在心力衰竭及冠心病預(yù)防及治療方面，ACEI證據(jù)更多，目前推薦ARB用于不能耐受ACEI的高危心血管病患者，即為不能耐受ACEI咳嗽時(shí)的“替補(bǔ)”藥物。

聯(lián)合用藥與藥物間相互作用

        與利尿劑合用ARB與利尿劑合用可通過(guò)針對(duì)腎素激活的不同藥理機(jī)制而增強(qiáng)降壓療效：利尿劑激RAS，從而使ARB阻斷RAS的作用更明顯。當(dāng)應(yīng)用ARB初始劑量療效不佳時(shí)，有效的方法是與利尿劑合用，而非加大ARB劑量。ARB阻斷RAS可減弱氫氯噻嗪?jiǎn)斡每赡芤鸬牡脱浄磻?yīng)，還可抵消利尿劑造成的胰島素抵抗。ARB與氫氯噻嗪的固定復(fù)方制劑在降壓達(dá)標(biāo)中起著重要的作用。氯沙坦50mg+氫氯噻嗪12.5mg的復(fù)方制劑降壓起效時(shí)間從原單藥氯沙坦的3周提前到1周，降壓幅度也明顯增加。厄貝沙坦150mg+氫氯噻嗪12.5mg復(fù)方制劑從原來(lái)單藥厄貝沙坦的起效2周提前到1周。血壓降到<90mmHg的反應(yīng)率由單藥的71%上升到86%，顯著提高達(dá)標(biāo)率。

        與鈣拮抗劑合用Corea研究小組通過(guò)臨床試驗(yàn)(合用纈沙坦與氨氯地平)已證實(shí)，聯(lián)合用藥是安全可耐受的，并可減輕二氫吡啶類CCB單用時(shí)可能引起的血管性水腫。且ARB與CCB合用的降壓效果優(yōu)于兩藥單用的結(jié)果。故ARB與CCB合用已成為常用的降壓治療配伍。

        藥物間的相互作用在幾種ARB當(dāng)中，氯沙坦和替米沙坦更易與其他藥物發(fā)生相互作用。不同劑量的替米沙坦與地高辛同時(shí)服用會(huì)引起地高辛血清峰濃度和谷濃度分別上升49%和20%，因此，在替米沙坦治療的初始及調(diào)整劑量期間，均應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)地高辛血藥濃度，以免出現(xiàn)洋地黃過(guò)量。氯沙坦與氟康唑、利福平或紅霉素合用，可能減弱其降壓作用。

病例分析

        上期病例《ARB的臨床應(yīng)用》的患者是一位伴有2型糖尿病、腎功能已輕度受損的高血壓患者，尿微量白蛋白上升明顯，對(duì)這類患者可優(yōu)先考慮ARB。選擇ARB的理由是，患者糖代謝異常，尿微量白蛋白高，而與β受體阻滯劑相比，ARB對(duì)于糖脂代謝的影響最小，且其對(duì)AT1受體有直接抑制作用，對(duì)于腎臟保護(hù)，降低尿蛋白等有著較好的作用，這一點(diǎn)又領(lǐng)先于CCB。對(duì)于上期病例患者，若單用ARB治療后血壓不能達(dá)標(biāo)，可加用一種利尿劑或CCB。