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前言：

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種慢性炎癥性自身免疫性疾病，中國大陸地區(qū)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患病率0.28%，總患病人群約500萬，男女患病比率約為1:4。JAK抑制劑在RA領(lǐng)域的成功應(yīng)用，打破了傳統(tǒng)風(fēng)濕類藥物和生物藥的治療途徑。Peficitinib hydrobromide于2019年3月29日獲日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（PMDA）批準(zhǔn)上市，商品名為Smyraf?。該藥由安斯泰來公司研發(fā)，并由安斯泰來上市銷售，用于治療常規(guī)療法效果不明顯的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）（包括預(yù)防結(jié)構(gòu)性關(guān)節(jié)損傷）。RA的常規(guī)治療包括甲氨蝶呤（MTX）和疾病改善類的抗關(guān)節(jié)炎藥物（DMARDs），Smyraf?的獲批為常規(guī)方案無效的患者提供了新選擇。Peficitinib是一種多靶點(diǎn)抑制劑，通過抑制JAK激酶（JAK1/JAK2/JAK3/TYK2）的活性，抑制疾病發(fā)作。JAK靶點(diǎn)主要集中在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨髓纖維化這兩個適應(yīng)癥。用于JAK靶點(diǎn)進(jìn)入臨床研發(fā)階段藥物多達(dá)30余個，從進(jìn)入臨床階段藥物數(shù)量上分析，全球開發(fā)JAK靶點(diǎn)主要集中在Incyte、輝瑞、吉利德、禮來、艾伯維這幾家公司，中國I類有6個藥物，分別由江蘇恒瑞&Arcutis&瑞石生物、澤璟生物、無錫福欣醫(yī)藥&藥明康德、浙江海正藥業(yè)、四川科倫博泰生物醫(yī)藥和迪哲醫(yī)藥開發(fā)。

開吧！~~

一、基本信息

英文名稱：Peficitinib

中文名稱：培菲替尼 

MF：C18H22N4O2

MW：326.39

CAS：944118-01-8

結(jié)構(gòu)式：

二、合成路線

第一步：上保護(hù)

天藍(lán)色化合物：關(guān)鍵片段1；

注：英文名稱：TIPSCL；中文名稱：三異丙基氯硅烷； CAS：13154-24-0；結(jié)構(gòu)如下：

硅醚保護(hù)基主要有：Me3Si (trimethylsilyl, TMS); Et3Si (triethylsilyl, TES); t-BuMe2Si (tert-butyldimethylsilyl, TBDMS or TBS)；i-Pr3Si (triisopropylsilyl, TIPS)；t-BuPh2Si (tert-butyldiphenylsilyl, TBDPS)。

第二步：取代

天藍(lán)色化合物：關(guān)鍵片段2；

注：英文名稱：SEC-BUTYLLITHIUM；中文名稱：仲丁基鋰；CAS：598-30-1；在啟用過程中應(yīng)最大限度的隔絕空氣和水份。相對于正丁基鋰而言，異丁基鋰的堿性更強(qiáng)，對于正丁基鋰無法作用的弱酸性底物的鋰化反應(yīng)，異丁基鋰是不錯的選擇。

第三步：脫保護(hù)

注：英文名稱：TBAF；中文名稱：四丁基氟化銨 ；CAS：429-41-4；硅醚裂解反應(yīng)的催化劑；

第四步：水解

第五步：氨解

注：英文名稱：CDI；中文名稱：N,N'-羰基二咪唑； CAS：530-62-1；合成多肽化合物的鍵合劑；

注：英文名稱：Ammonium hydroxide；中文名稱：氨水； CAS：1336-21-6；?；?。可氨解的基團(tuán)：－X，-OH，-SO3H，-CO-，Ar-H。胺化劑：液氨、氨水、尿素、銨鹽(NH3的來源)及有機(jī)胺。

第六步：取代

天藍(lán)色化合物：關(guān)鍵片段3；

注：TBA；中文名:三正丁胺；英文名:Tributylamine；CAS:102-82-9；?；?；

注：三乙胺(TEA)；三丁胺(TBA)。

第七步：成鹽

回憶一下：

7步化學(xué)反應(yīng)：上保護(hù)；+取代；+脫保護(hù)；+水解；+氨解；+取代；+成鹽；

3個關(guān)鍵片段物料：           

感謝貢獻(xiàn)者