膜性腎病患者應(yīng)用利妥昔單抗（RTX）一次后 B 細(xì)胞即清零，是否還有必要繼續(xù)應(yīng)用？

病例簡(jiǎn)介

患者，男，64 歲，因「診斷膜性腎病 1 年」入院。入院診斷：1、膜性腎病，2、高血壓 3 級(jí)（極高危）。

患者 2023 年 9 月主因「顏面部及雙下肢浮腫 10 余天」入院，化驗(yàn)提示尿蛋白 3 ，血白蛋白 22.19 g/L，24 小時(shí)尿蛋白定量 16.56 g/24 h，腎穿刺活檢提示 Ⅱ 期膜性腎病，給予激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺控制病情。

至 2024 年 10 月，患者使用環(huán)磷酰胺累計(jì)劑量達(dá) 10 g 左右。近 2 月復(fù)查相關(guān)化驗(yàn)，9 月 24 h 尿蛋白定量：6.06 g/24 h，10 月 24 h 尿蛋白定量：9.43 g/24 h。

考慮該患者病情控制不佳，調(diào)整治療藥物，選擇靶向 B 細(xì)胞生物制劑利妥昔單抗。2024 年 11 月給予該患者輸注第一劑利妥昔單抗 600 mg 后，復(fù)查患者淋巴細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)，總 B 細(xì)胞及總 B 細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)均為 0。

利妥昔單抗，應(yīng)該停用？還是繼續(xù)使用？

利妥昔單抗治療膜性腎病

利妥昔單抗是一種特異性針對(duì) B 細(xì)胞表面抗原 CD20 的人鼠嵌合型單克隆抗體，可與 B 淋巴細(xì)胞表面的跨膜蛋白 CD20 特異性結(jié)合，靶向耗竭 B 淋巴細(xì)胞。

近年來，利妥昔單抗逐漸用于膜性腎病的治療中，可有效緩解蛋白尿、降低復(fù)發(fā)率、減少不良事件發(fā)生率，特別是經(jīng)過激素和其他免疫抑制劑治療后無緩解，或者緩解后復(fù)發(fā)的患者 ^[1]。

01 使用指征

該患者診斷膜性腎病后起始治療方案為環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素治療，現(xiàn)患者 eGFR 正常，蛋白尿 >3.5 g/d，接受 ACEI/ARB 滿 6 個(gè)月后，蛋白尿下降率 <50%，并且血漿白蛋白水平 <25 g/L，判斷該患者目前是膜性腎病高風(fēng)險(xiǎn)人群。目前病情反復(fù)，2021 版 KDIGO 腎小球疾病指南中建議可選用方案有：環(huán)磷酰胺＋糖皮質(zhì)激素、利妥昔單抗、鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑 ± 利妥昔單抗 ^[2]。綜合該患者病情，選擇利妥昔單抗繼續(xù)治療。

02 治療方案

• 4 劑方案：RTX 靜脈滴注，375 mg/m2 體表面積，每周 1 次，連續(xù) 4 周為 1 個(gè)療程。

• 2 劑方案：RTX 靜脈滴注，第 1、15 天各應(yīng)用 1000 mg 為 1 個(gè)療程。

建議在治療后第 6 個(gè)月時(shí)根據(jù)患者 B 細(xì)胞回升程度、抗 PLA2R 抗體水平、臨床緩解情況決定是否再滴注  1 次，其后每半年左右重復(fù)評(píng)估是否需要再次滴注 ^[1]。

03 治療反應(yīng)評(píng)估

KDIGO 指南及中國專家共識(shí)均提出，RTX 治療膜性腎病前不需要常規(guī)檢測(cè) CD19 B 細(xì)胞，也不建議臨床把監(jiān)測(cè) B 細(xì)胞耗竭程度作為膜性腎病是否緩解的指標(biāo) ^[1-3]。但 B 細(xì)胞動(dòng)力學(xué)對(duì)療效欠佳者具有提示意義，即 CD19 B 細(xì)胞未耗竭者，療效不佳。B 細(xì)胞耗竭界定值為 CD19 B 細(xì)胞 < 5 個(gè) / μL。

補(bǔ)充閱讀? 速來更新知識(shí)點(diǎn)：利妥昔治療 MN 的預(yù)后標(biāo)志物有哪些？

04  注意事項(xiàng) ^{[1, 3]}

RTX 使用前應(yīng)全面了解患者免疫狀態(tài)，如已屬免疫低下或缺陷狀態(tài)應(yīng)謹(jǐn)慎使用此藥物：如 RTX 治療前，應(yīng)篩查乙、丙型肝炎病毒和結(jié)核，治療期間和治療后也應(yīng)定期監(jiān)測(cè)；對(duì)于器官移植患者，還需要篩查巨細(xì)胞病毒；

應(yīng)定期檢測(cè)免疫球蛋白水平，若血清 IgG 水平低于 3～5 g/L，或有反復(fù)、嚴(yán)重感染的其他危險(xiǎn)因素（如高齡和使用糖皮質(zhì)激素）則慎重應(yīng)用；存在感染高危因素的患者，在 RTX 治療開始后 6 個(gè)月內(nèi)使用低劑量磺胺甲噁唑/甲氧芐啶以預(yù)防耶氏肺孢子菌感染。

RTX 治療 MN 通常安全性良好，其常見主要不良事件包括：輸注相關(guān)反應(yīng)、感染及腹痛腹瀉等消化道系統(tǒng)反應(yīng)。在 RTX 輸注前給予糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥物等預(yù)處理可顯著降低 RTX 輸注不良事件的發(fā)生。

利妥昔單抗在其他疾病中的應(yīng)用

01 系統(tǒng)性紅斑狼瘡

用法與膜性腎病一致，也是 2 劑方案或 4 劑方案?！渡镏苿┰谙到y(tǒng)性紅斑狼瘡中應(yīng)用的中國專家共識(shí)（2024 版）》也提到：利妥昔單抗給藥 3 ～ 4 周后幾乎所有患者外周血 B 細(xì)胞發(fā)生耗竭（CD19 B 細(xì)胞計(jì)數(shù) 0.02×10⁹ 個(gè)/L），因此建議利妥昔單抗用藥后 1 個(gè)月開始評(píng)估，每 3 ～ 6 個(gè)月進(jìn)行全面的療效評(píng)估 ^[4]。

02 風(fēng)濕性疾病

如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，主要用法為分兩次靜脈注射，1000 mg/次，每次間隔 2 周，后續(xù)療程應(yīng)每 24 周或根據(jù)臨床評(píng)估進(jìn)行一次，但不得早于每 16 周一次 ^{[5, 6]}。

Uptodate 中《利妥昔單抗治療風(fēng)濕性疾病的原則和不良反應(yīng)》提到：研究表明輸注利妥昔單抗后 2 ～ 4 周內(nèi)，外周血 B 細(xì)胞計(jì)數(shù)一般會(huì)降至標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)無法測(cè)出的水平，并維持低水平至少 6 ～ 12 個(gè)月，同時(shí)不常規(guī)推薦臨床檢測(cè) B 細(xì)胞耗竭和恢復(fù)程度 ^[7]。

全文小結(jié)

利妥昔單抗的療效與 B 細(xì)胞耗竭的程度和持續(xù)時(shí)間有關(guān)。但利妥昔給藥后 2 ～ 4 周內(nèi)外周血 B 細(xì)胞發(fā)生耗竭，并維持低水平至少 6 ～ 12 個(gè)月。各指南及專家共識(shí)均推薦在利妥昔單抗用藥期間不常規(guī)監(jiān)測(cè) B 細(xì)胞耗竭程度指導(dǎo)用藥。因此，對(duì)于該膜性腎病患者，建議繼續(xù)按照療程規(guī)律用藥，但在用藥期間注意患者合并感染等問題。