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意義
引言 大環(huán)通常被定義為分子結(jié)構(gòu)中至少包含一個不通過共價橋接的環(huán)，且該環(huán)含有12個或更多原子的化合物。大自然大量使用大環(huán)生成具有生物活性的小分子。這表明，大環(huán)能夠?qū)崿F(xiàn)其他分子手段難以達到的性質(zhì)特征。事實上，許多已批準(zhǔn)的大環(huán)藥物（例如，大環(huán)抗感染藥物或免疫抑制劑）之所以具有重要作用，正因為它們的大環(huán)結(jié)構(gòu)至關(guān)重要，因為目前沒有非大環(huán)類的類似藥物具有相似的活性。歷史上，大多數(shù)臨床批準(zhǔn)的大環(huán)藥物都來源于天然產(chǎn)物。然而，過去幾十年中，從天然來源發(fā)現(xiàn)新活性的大環(huán)化合物以滿足新靶點需求的速度大大放緩。（1）因此，需要新的方法來挖掘大環(huán)的潛力。 大環(huán)并不是一個同質(zhì)的化合物類別：它的定義不僅包括小型藥物樣化合物（例如，Lorlatinib），還包括分子量遠(yuǎn)超常規(guī)藥物空間的夾環(huán)肽（例如，ALRN-5281）。鑒于大環(huán)的化學(xué)多樣性，本文聚焦于小型藥物樣大環(huán)的從頭設(shè)計及其后續(xù)優(yōu)化的努力。我們認(rèn)為，環(huán)肽和天然產(chǎn)物衍生的大環(huán)化合物具有顯著不同的優(yōu)勢和挑戰(zhàn)，這些內(nèi)容不在本文的討論范圍之內(nèi)。我們特別關(guān)注已發(fā)布的藥物發(fā)現(xiàn)項目中，從“線性”化合物向大環(huán)化合物過渡的過程。 由于大環(huán)的化學(xué)多樣性，在文獻和化學(xué)數(shù)據(jù)庫中系統(tǒng)地查找大環(huán)化合物變得更加困難。雖然在數(shù)據(jù)庫中搜索“macrocycle”或“macrocyclic”這樣的關(guān)鍵詞可以篩選出相關(guān)的文獻，但要做到更精確的選擇（例如，篩選出肽類或金屬絡(luò)合劑）仍然需要手動評估。對于提供結(jié)構(gòu)信息的數(shù)據(jù)庫（例如，http://ligand-expo./，ChEMBL），可以使用像RDKit這樣的工具，搜索包含12個以上原子的環(huán)系統(tǒng)（示例代碼見附錄信息）。作為大環(huán)的補充資源，讀者還可以參考“Macrocycle DB”數(shù)據(jù)庫（https://macro-db./），這是來自濟南大學(xué)的一個專門收錄大環(huán)化合物的數(shù)據(jù)庫，截至2024年8月，收錄了近18,000個條目。 在過去十年中，美國FDA已批準(zhǔn)了七種從頭設(shè)計的大環(huán)藥物（見圖1）。其中五種針對丙型肝炎病毒（HCV）的NS3/A4蛋白酶，另外兩種則針對激酶。純合成來源的大環(huán)藥物的臨床成功證明了大環(huán)的強大潛力可以從第一性原理出發(fā)進行從頭設(shè)計。此外，另外五種大環(huán)激酶抑制劑、兩種KRAS抑制劑、兩種蛋白酶抑制劑和三種MCL1抑制劑目前正在不同階段的臨床試驗中（見圖2）。   圖2. 從頭設(shè)計的大環(huán)化合物在臨床試驗中的應(yīng)用，并與已批準(zhǔn)的Lorlatinib（7）和Pacritinib（8）進行結(jié)構(gòu)對比。 大環(huán)化合物化的最常見優(yōu)勢包括提高藥效、選擇性，以及在某些情況下改善ADME性質(zhì)，包括細(xì)胞穿透性。我們通過最新的示例，揭示有利于大環(huán)化合物相較于線性分子的趨勢和潛在機制。在比較大環(huán)分子與“線性”分子時，連接兩個（或更多）“線性”分子部分以形成大環(huán)的化學(xué)基團被稱為“連接器”（見圖3）。由于連接器是形成大環(huán)的關(guān)鍵基團，因此我們在最后部分著重討論連接器的設(shè)計，連接器越來越被認(rèn)為是調(diào)整分子性質(zhì)的一個額外基團。  圖3. 大環(huán)化效應(yīng)的可視化。（A）“線性”配體在溶液中可以采取多種構(gòu)象。（B）只有一部分溶液中的構(gòu)象能夠有效結(jié)合目標(biāo)。（C）通過連接器將配體的兩個遠(yuǎn)離部分連接起來，可以增加能夠有效結(jié)合結(jié)合口袋的構(gòu)象比例。 通過大環(huán)化提高親和力和配體效能 大多數(shù)小分子在溶液中存在多種構(gòu)象。當(dāng)與蛋白質(zhì)結(jié)合時，這種構(gòu)象通常被稱為生物活性構(gòu)象。然而，并非所有分子都傾向于在溶液中采用生物活性構(gòu)象，這可能導(dǎo)致在靶點結(jié)合時需要付出相當(dāng)大的能量代價。為了避免這種缺點并提高藥物候選分子的親和力，可以通過構(gòu)象限制幫助分子固定在特定的構(gòu)象上，理想情況下是盡可能接近生物活性構(gòu)象。此時，藥物發(fā)現(xiàn)過程中需要在兩種理想化的情況之間做出選擇：第一種情況是溶液中的構(gòu)象（或構(gòu)象群）能量低于生物活性構(gòu)象。這意味著在結(jié)合時必須付出由焓驅(qū)動的能量代價，這會對最終的結(jié)合親和力產(chǎn)生不利影響。第二種情況是接近生物活性構(gòu)象的多個低能構(gòu)象被占據(jù)，它們具有相似的能量。通過限制結(jié)合過程中可用構(gòu)象的自由度，可以降低總的結(jié)合能量，但這主要是由熵驅(qū)動的。這種熵的代價對于靈活分子來說尤其高。實際上，通常存在這兩種理想化情況的組合。 大環(huán)化是另一種限制和控制分子構(gòu)象群體的策略。因此，大環(huán)化是一種強有力的方法，能夠?qū)⒎肿拥臉?gòu)象約束和微調(diào)，使其盡可能接近生物活性構(gòu)象，從而提高結(jié)合親和力（見圖3）。分子的性質(zhì)不僅僅是線性類似物和連接器性質(zhì)的簡單相加，而是表現(xiàn)出顯著不同的新性質(zhì)，這些新性質(zhì)通常優(yōu)于線性對照物。我們的分析表明，大環(huán)化策略通?；诰€性分子與其靶標(biāo)結(jié)合的結(jié)構(gòu)信息（例如X射線、NMR或建模）。當(dāng)分子兩部分接近并形成U型或C型生物活性構(gòu)象時，大環(huán)化尤其有吸引力。在大多數(shù)研究案例中，分子兩端的距離小于10 ?。然而，盡管合成方法隨著時間推移有所發(fā)展，大環(huán)化仍然需要相當(dāng)大的合成努力。我們觀察到，藥物研發(fā)人員越來越多地收集結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，例如通過X射線或NMR結(jié)構(gòu)，并對相關(guān)分子在溶液中的構(gòu)象進行額外分析。這使得大環(huán)化過程能更具理性，并且成功率更高。隨著化學(xué)信息學(xué)工具的不斷增加，計算化學(xué)家在設(shè)計有前景的連接器時越來越依賴計算工具。對于一些典型的例子，最終得到的最佳大環(huán)也會進行結(jié)構(gòu)和構(gòu)象分析。這確保了親和力的潛在提升可以歸因于構(gòu)象控制，而不是由于不同的結(jié)合模式或連接器區(qū)域與蛋白質(zhì)的額外接觸。 在這個背景下的典型例子是針對第四代突變型EGFR抑制劑的藥物發(fā)現(xiàn)研究。兩個獨立的研究小組分別為這個靶標(biāo)開發(fā)了大環(huán)化合物，且都使用大環(huán)化來進行構(gòu)象控制。在第一系列（2）中，使用了一套計算與實驗相結(jié)合的方法，在獲得X射線共晶結(jié)構(gòu)后，理解初步線性候選分子的構(gòu)象群。首先，在真空中計算低能構(gòu)象，然后進行溶劑化分子的分子動力學(xué)模擬。這個數(shù)據(jù)集進一步通過二維NMR分析進行精細(xì)化和驗證。盡管分子已經(jīng)在構(gòu)象上得到剛性化，但仍然發(fā)現(xiàn)了一些與生物活性構(gòu)象顯著不同的低能構(gòu)象。這一情況特別適合進行大環(huán)化，因為生物活性構(gòu)象也是U型的，且潛在的連接點易于識別。擬議的大環(huán)化合物再次通過計算進行構(gòu)象分析，以確保大環(huán)能夠采用生物活性構(gòu)象。預(yù)測與生物活性構(gòu)象最佳重疊的分子隨后被合成。最終，最佳的大環(huán)化合物相比于非大環(huán)化的起始配體，其結(jié)合親和力提高了17倍（見表1，條目1）。在藥物發(fā)現(xiàn)的第一系列大環(huán)化合物中，最常見的連接器類型是簡單的烷基鏈。它們相對易于合成，例如通過環(huán)閉重排后再還原雙鍵，但它們表現(xiàn)出相對較高的構(gòu)象靈活性。尤其是當(dāng)連接器包含多個重原子時，靈活性可能在構(gòu)象控制的背景下變得適得其反。即使核心骨架在大環(huán)化后可能會被鎖定在生物活性姿勢中，連接器區(qū)域中新引入的過多靈活性也可能會削弱獲得的親和力。這也是在前述第四代EGFR系列中發(fā)生的情況，其中通過在連接器部分添加甲基進行剛性化進一步提高了大環(huán)化合物的性能。連接器本身在大環(huán)設(shè)計中變得越來越重要，最后部分總結(jié)了一些趨勢。在大多數(shù)藥物發(fā)現(xiàn)項目中，通常是在項目的后期才考慮大環(huán)化，尤其是在候選分子已經(jīng)優(yōu)化并且線性類似物陷入瓶頸時。在許多情況下，這些候選分子已經(jīng)在構(gòu)象上受到限制，并表現(xiàn)出有限的分子靈活性。如果預(yù)測到不利的構(gòu)象是導(dǎo)致低親和力的原因，那么僅通過分析單鍵旋轉(zhuǎn)就足以識別出問題構(gòu)象。第二個系列針對同一突變型EGFR受體的第四代治療面臨著類似問題（3）。連接兩個環(huán)的鍵的扭曲被認(rèn)為是問題所在，且進行了更詳細(xì)的分析。這代表了許多藥物化學(xué)分子中可能的情況，因為（芳香）環(huán)是生物活性分子中的常見結(jié)構(gòu)。在這種情況下，通過量子力學(xué)計算對這一結(jié)構(gòu)進行分析并將其從分子其他部分分離出來。計算得出的最低能量兩環(huán)之間的角度與生物活性構(gòu)象中的角度不同，且相對能量（約1 kcal/mol）顯著提高，這表明構(gòu)象限制可以避免這一能量代價。事實上，最佳的大環(huán)化合物顯示出兩倍的效能提升（見表1，條目2），盡管在大環(huán)化之前的一些結(jié)構(gòu)簡化使得直接比較變得困難。 表1. 通過大環(huán)化與結(jié)構(gòu)上密切相關(guān)的匹配對比（大環(huán)與線性類似物）實現(xiàn)親和力提升的示例，包括大環(huán)化后觀察到的親和力增益。   a 這些例子表明，大環(huán)化合物的性質(zhì)并非線性類似物和連接器性質(zhì)的簡單相加。大環(huán)化合物中的連接器部分用藍(lán)色表示，且對應(yīng)線性前體中附著點的位置以藍(lán)點標(biāo)出。在可能的情況下，提供了與靶標(biāo)共結(jié)晶的化合物的PDB條目。兩個原子之間的距離及其對應(yīng)原子在大環(huán)化合物中的位置，都是根據(jù)各自的晶體結(jié)構(gòu)計算得出的。 在c-Met抑制劑的開發(fā)中，第二個例子表明，對孤立鍵進行扭轉(zhuǎn)掃描足以揭示不利的構(gòu)象。再次出現(xiàn)的問題是兩個環(huán)之間的連接；在這種情況下，它們由兩個碳原子連接（表1，條目3）。除（建模的）U型生物活性構(gòu)象外，這也是大環(huán)化策略的主要依據(jù)。最佳的大環(huán)化合物顯示出IC50值的2倍提升（表1，條目3），表明簡化的構(gòu)象分析至少對于那些靈活性較小的候選分子，足以識別潛在的構(gòu)象弱點。 詳細(xì)的構(gòu)象分析往往具有挑戰(zhàn)性，并且沒有一種通用的方法適用于所有情況。但幾乎所有的研究項目都得到了計算方法的支持，如分子動力學(xué)或量子力學(xué)計算。通過實驗方法驗證計算數(shù)據(jù)是有用的，而二維核磁共振（NMR）證明能夠提供有意義的結(jié)果（2,5）。這一點在一系列BCL6抑制劑的開發(fā)中得到了體現(xiàn)，其中一個無環(huán)前體被發(fā)現(xiàn)更傾向于采用兩種構(gòu)象，而這兩種構(gòu)象都與生物活性構(gòu)象不同（通過X射線結(jié)構(gòu)確定）。大環(huán)化導(dǎo)致抑制劑親和力提高了100倍以上（表1，條目4）。如預(yù)期的那樣，環(huán)狀類似物主要占據(jù)了所需的生物活性構(gòu)象，并且更好地定位了一個重要的相互作用。 除了前面展示的代表性研究外，許多其他藥物發(fā)現(xiàn)項目最終也通過大環(huán)化獲得了比線性對照物更強的結(jié)合親和力。我們觀察到，設(shè)計大環(huán)化合物的主要原因是采用U型或C型的生物活性構(gòu)象，并假設(shè)大環(huán)化可能為已經(jīng)走到瓶頸的線性候選分子開辟新的道路。藥物研發(fā)人員常常認(rèn)為，有益效果主要歸因于正向熵效應(yīng)，但詳細(xì)的構(gòu)象分析往往缺失。實際上，許多因素可以共同促進更好的結(jié)合親和力。根據(jù)已展示的案例研究，熵并非總是主要的驅(qū)動因素，當(dāng)采取大環(huán)化策略時，進行更復(fù)雜的分析是值得的。特別是在優(yōu)化第一系列大環(huán)化合物時，這些化合物通常包含靈活的烷基連接器，進一步的構(gòu)象分析對于剛性化或修飾連接器可能非常有幫助。然而，表1條目5至條目11中列出的一些成功例子表明，大環(huán)化無疑是一種提升結(jié)合親和力的優(yōu)秀方法。必須記住的是，目前尚不完全清楚或尚未證明為什么在這些案例中大環(huán)化是有益的。有趣的是，這些例子涵蓋了廣泛的靶標(biāo)，包括PI3Kδ（6）（表1，條目5）或CDK（7）（表1，條目6）、HCV NS3蛋白酶（8）（表1，條目7）、細(xì)菌NADK（9）（表1，條目8）、凝血因子XIa（10）（表1，條目9）、BACE（11）（表1，條目10）以及HPK1（12）（表1，條目11）。這表明大環(huán)化是一個普遍適用的概念，與特定靶標(biāo)類別無關(guān)，盡管目前大多數(shù)先進的大環(huán)化合物主要集中在激酶和病毒蛋白酶領(lǐng)域。 除了作為一種特殊的構(gòu)象控制方法外，大環(huán)化在高親和力化合物的應(yīng)用或其他附加優(yōu)勢方面也具有特殊的作用。由于連接器通常相對較短（1-6個原子），在上述案例中，可以在不顯著增加分子量的情況下提升親和力。對于能夠穿越大腦的藥物，低分子量是一個特殊要求，且有時很難在不失去過多親和力的情況下實現(xiàn)。如果分子同時采用U型生物活性構(gòu)象，則大環(huán)化顯得尤其具有吸引力。這一點在前述的BACE抑制劑（11）（表1，條目10）中得到了體現(xiàn)，通過大環(huán)化，結(jié)合親和力提升了1到2個數(shù)量級。雖然未進行構(gòu)象分析，但因此例中的主要驅(qū)動因素仍然不明。然而，這表明大環(huán)化在中樞神經(jīng)系統(tǒng)應(yīng)用中相比于線性抑制劑可能具有優(yōu)勢。 另一個優(yōu)勢是連接器部分提供了額外的化學(xué)空間。在越來越多的情況下，連接器被利用來精確定位額外的相互作用基團，例如新的氫鍵形成基團，從而提高結(jié)合親和力。大環(huán)化合物具有相對剛性的骨架，可以明確地將附加修飾基團定位在環(huán)的周圍，包括連接器部分。由于連接器通常位于溶劑暴露區(qū)域，遠(yuǎn)離結(jié)合口袋，因此也可以調(diào)節(jié)遠(yuǎn)離核心骨架的氨基酸。對于線性類似物，通常很難實現(xiàn)這種定位，除非加入過多的額外原子。這一點在前述的BCL6系列中得到了驗證，在大環(huán)化合物中，初級醇只能在大環(huán)中實現(xiàn)有利定位（5）（表1，條目4）。 除了能夠在連接器中引入附加結(jié)合基團之外，大環(huán)化的凝血因子XIa抑制劑（表1，條目9）展示了這些抑制劑的大環(huán)化背景的重要性。同樣，大環(huán)化的初步依據(jù)是U型構(gòu)象，且未進行詳細(xì)的構(gòu)象分析。第一系列大環(huán)化合物顯示出親和力顯著下降，這是由于連接器與蛋白質(zhì)的羰基發(fā)生空間排斥，導(dǎo)致大環(huán)化合物進入了不利的構(gòu)象。隨后，利用羰基與連接器之間的接近關(guān)系生成了額外的氫鍵，從而將分子鎖定在更有利的結(jié)合構(gòu)象中。這一效果通過引入一個酰胺功能化連接器實現(xiàn)，顯著提升了結(jié)合親和力。有趣的是，無環(huán)酰胺功能化類似物并未顯示這種效果，因為大環(huán)化的連接器對于正確定位酰胺NH是至關(guān)重要的。由于連接器相對靈活，因此并不令人驚訝的是，進一步剛性化（如E-烯烴）提高了結(jié)合親和力。與線性類似物相比，結(jié)合親和力提升了令人印象深刻的200倍，展示了大環(huán)化在藥物發(fā)現(xiàn)中的巨大潛力。凝血因子XIa抑制劑的發(fā)現(xiàn)過程最終促成了臨床候選藥物Milvexian（16）的誕生。大環(huán)化中連接器部分的設(shè)計受到了越來越多的關(guān)注，關(guān)于先進連接器設(shè)計的更多方面和令人興奮的機會將在連接器部分進行詳細(xì)討論。 通過大環(huán)化改善選擇性 大環(huán)化合物通過限制可接近的構(gòu)象范圍，使其接近所需的生物活性構(gòu)象，這一特性也可以用來增強選擇性。本節(jié)概述了大環(huán)化合物可能提高選擇性的四種主要機制。 當(dāng)配體與靶標(biāo)蛋白的結(jié)合方式與其與不良脫靶（off-target）蛋白的結(jié)合方式有顯著差異時，大環(huán)化可以將配體的可接近構(gòu)象空間限制在與靶標(biāo)蛋白結(jié)合的區(qū)域。這一效應(yīng)在Farand等人的研究中得到了很好的驗證，他們成功地設(shè)計了一種大環(huán)化抑制劑，顯著提高了選擇性。（13）該方法基于他們研究中的非大環(huán)化前體化合物43（PF 562271）的兩種不同結(jié)合模式，該化合物與焦點粘附激酶（FAK）和富含脯氨酸的酪氨酸激酶2（Pyk2）共結(jié)晶。作者推測，大環(huán)化應(yīng)能去除在FAK結(jié)合口袋中觀察到的不利構(gòu)象。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大環(huán)化確實去除了FAK的不利結(jié)合模式，同時使得該化合物對Pyk2的結(jié)合親和力提高了175倍，同時將對FAK的結(jié)合親和力降低了2.5倍（圖4）。這一效應(yīng)在文獻中較少報道，可能是由于不同蛋白質(zhì)中可靠結(jié)合模式的獲取有限。  圖4. 大環(huán)化去除與不良靶標(biāo)的結(jié)合構(gòu)象。非大環(huán)化激酶抑制劑PF-562271（43）與（A）FAK（PDB: 3BZ3）或（B）Pyk2（大環(huán)化位置由紫色箭頭指示）（PDB: 5TOB）結(jié)合時，呈現(xiàn)出兩種不同的結(jié)合構(gòu)象。 (C) 大環(huán)化（45）與非大環(huán)化（44）FAK/Pyk2抑制劑的直接比較（類似于晶體結(jié)構(gòu)中所示）。 (D) 大環(huán)化后，晶體結(jié)構(gòu)顯示Pyk2的結(jié)合構(gòu)象與非大環(huán)化抑制劑的構(gòu)象非常相似。 大環(huán)化配體的剛性骨架更容易使化學(xué)基團與不良結(jié)合蛋白的氨基酸發(fā)生碰撞。與線性分子相比，大環(huán)化合物更為剛性，從而防止配體采取可能避免這些不利相互作用的構(gòu)象。一個著名的例子是在ALK抑制劑Lorlatinib 7的開發(fā)過程中引入了腈基（nitrile）團（14）。通過與其他激酶的比較分析發(fā)現(xiàn)，ALK中的Leu1198比其他激酶中對應(yīng)的氨基酸要小。腈基團深入指向Leu1198，減少了與該位置含較大氨基酸的激酶的結(jié)合親和力。該機制還可用于與其脫靶蛋白相比更為柔性的蛋白質(zhì)。一個說明這一機制的例子是選擇性FKBP51的研究，研究中將氨基酸引入大環(huán)化配體，導(dǎo)致酰胺鍵的羰基與近似同源物FKBP12和FKBP12.6的Asp發(fā)生碰撞（15）。雖然靶標(biāo)蛋白FKBP51能夠重新排列以容納配體，但FKBP12和FKBP12.6則無法如此。這種新的選擇性無法通過非大環(huán)化類似物實現(xiàn)，突出了大環(huán)化骨架的重要性。 與上述選擇性增強機制相關(guān)，大環(huán)化可以導(dǎo)致環(huán)張力，從而使配體采用在線性分子中難以獲得的構(gòu)象。例如，芳香環(huán)的平面外扭曲預(yù)計會顯著改善骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體2（BMPR2）和EGFR的兩種大環(huán)化配體的激酶選擇性（16, 17）。這一方法特別適用于具有高度保守結(jié)合口袋的脫靶蛋白，例如激酶。上述兩個例子突出了分子中即使是微小的化學(xué)變化，也能大幅改變選擇性譜。表2中比較了大環(huán)化和非大環(huán)化配體選擇性的變化。 表2. 大環(huán)化與非大環(huán)化配體選擇性的變化  a Amrhein等人報道的大環(huán)BMPR2抑制劑表現(xiàn)出更好的激酶選擇性（17）。選擇性得分S35是通過計算抑制的激酶數(shù)量占所有測試激酶的比例，且其抑制度低于對照組的35%來得出。選擇性得分S（3 μM）是通過計算與所有測試激酶相比，結(jié)合親和力低于3 μM的激酶比例來得出的。連接子部分的附著點以及由此產(chǎn)生的連接子在圖中以藍(lán)色突出顯示（1920）。 此外，大環(huán)化骨架的張力使得分子中更遠(yuǎn)的部分能夠互相連接。大環(huán)化骨架的剛性可作為一種杠桿作用，將靶標(biāo)蛋白與脫靶位點之間的遠(yuǎn)距離差異轉(zhuǎn)化為重要的相互作用位點。關(guān)于AXL選擇性配體的一個例子表明，計算研究表明，能夠與脫靶蛋白RET最優(yōu)相互作用的構(gòu)象由于與更遠(yuǎn)的配體部分發(fā)生空間沖突而無法結(jié)合（18）。 上述例子表明，大環(huán)化可以通過消除與脫靶蛋白結(jié)合的構(gòu)象、通過使骨架剛性化強迫配體采取能夠區(qū)分相關(guān)蛋白的構(gòu)象，或者通過利用連接子部分提供的新的分子空間來誘導(dǎo)選擇性增強的相互作用，從而提高選擇性。特別是在激酶領(lǐng)域，小型大環(huán)分子作為高度選擇性抑制劑取得了巨大成功。一種可能的原因是大環(huán)化能夠?qū)崿F(xiàn)“共識結(jié)合模體”（如ATP模擬物）的三維化。 改善ADME性質(zhì) 某些天然物質(zhì)（如環(huán)孢素A（51））的口服生物利用度出乎意料地好，這可以通過它們能夠調(diào)整自身構(gòu)象以適應(yīng)周圍介質(zhì)來解釋（圖5A）。以環(huán)孢素A為例，其構(gòu)象靈活性是通過一個酰胺鍵的順反異構(gòu)化實現(xiàn)的，但其他驅(qū)動力可能是分子內(nèi)氫鍵或芳香環(huán)對極性基團的分子內(nèi)屏蔽作用。該特性（被稱為“變色龍性”）的必要但不充分的前提條件是分子的構(gòu)象靈活性。除了構(gòu)象靈活性外，假定不同構(gòu)象之間足夠的極性差異也是至關(guān)重要的。尤其對于那些不符合經(jīng)典口服生物利用度標(biāo)準(zhǔn)的配體，變色龍性提供了一個很好的機會，將足夠的細(xì)胞滲透性與足夠的溶解度結(jié)合起來。雖然變色龍性的概念不限于大環(huán)化化合物，但這一概念在大環(huán)化合物類中尤其相關(guān)，因為這類化合物往往不符合經(jīng)典的口服生物利用度標(biāo)準(zhǔn)，因此結(jié)合良好的溶解度和滲透性可能具有挑戰(zhàn)性。Poongavanam等人今年初對變色龍性概念做出了很好的總結(jié)（46）。這一策略的合理利用標(biāo)志著在開發(fā)環(huán)孢素A非免疫抑制替代品的藥物研發(fā)過程中取得了突破。經(jīng)過優(yōu)化的領(lǐng)先化合物——源自Sanglifehrin-A的化合物52，雖然顯示出非免疫抑制效果，但缺乏細(xì)胞滲透性和口服生物利用度（圖5B）（21, 22）。改進的關(guān)鍵在于將內(nèi)酯替換為內(nèi)酰胺，并引入了喹啉核心（22）。據(jù)報道，異環(huán)的氮原子在疏水環(huán)境中與酰胺形成內(nèi)部分子氫鍵，從而增強了滲透性。同時，該大環(huán)在極性環(huán)境中會采取替代構(gòu)象，從而使化合物53具有良好的溶解度和口服生物利用度（圖5B）。  圖5. 超越Ro5的大環(huán)化合物中的變色龍性。 (A) 環(huán)孢素A（51）能夠適應(yīng)其化學(xué)環(huán)境，并表現(xiàn)出顯著的良好細(xì)胞滲透性（有關(guān)3D PSA計算的更多信息，見附錄）。異構(gòu)化的酰胺鍵以品紅色高亮顯示。 (B) 源自Sanglifehrin-A的小型大環(huán)化合物（52和53）因變色龍性而改善了藥物性質(zhì)。 到目前為止，這一現(xiàn)象尚未在從頭設(shè)計的小分子大環(huán)化合物中得到系統(tǒng)性應(yīng)用。一個可能的原因是缺乏系統(tǒng)性的研究和指導(dǎo)理性設(shè)計的模型。為數(shù)不多的幾項系統(tǒng)性研究之一比較了小分子大環(huán)化合物與匹配的非大環(huán)化合物的擴散系數(shù)。盡管相關(guān)的大環(huán)化合物一致顯示出較高的擴散系數(shù)，但作者未能找到令人滿意的解釋（45）。 最近，科學(xué)家們假設(shè)，受限的構(gòu)象靈活性以及分子中疏水和親水區(qū)域的特定空間分布通常有利于滲透性。這一基于4300個大環(huán)化合物的滲透性數(shù)據(jù)分析進一步發(fā)展了上述的屏蔽概念，甚至引導(dǎo)作者提出了一種關(guān)于如何獲得具有高膜滲透性的宏環(huán)化合物的通用假設(shè)（23）。這些發(fā)現(xiàn)具有高度相關(guān)性，因為細(xì)胞滲透性是化合物口服生物利用度的前提條件。例如，通過分析1000多種非大環(huán)的類藥物化合物，研究人員發(fā)現(xiàn)化合物的口服生物利用度與可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量呈負(fù)相關(guān)，表明更剛性的骨架具有優(yōu)勢（24）。令人驚訝的是，這一效應(yīng)也出現(xiàn)在分子量超過500 Da的化合物中。這一點對于超越Ro5的分子尤其適用，因為這些分子通常含有許多可旋轉(zhuǎn)的鍵，且通常具有更高的靈活性。 除了滲透性外，大環(huán)化合物化也被認(rèn)為是改善非大環(huán)藥物候選分子其他ADME（吸收、分布、代謝、排泄）和藥代動力學(xué)（PK）特征的可行工具。平均而言，與非大環(huán)化物相比，這些藥物候選分子可能表現(xiàn)出更好的理化性質(zhì)，但并非所有問題都能通過大環(huán)化解決。然而，在有利情況下，通過連接子對構(gòu)象進行限制，可以去除分子中的其他部分，同時保持結(jié)合親和力的最小損失。此外，連接子可以通過引入額外的殘基來實現(xiàn)所需的性質(zhì)。ASK1抑制劑（25）的開發(fā)展示了大環(huán)化如何作為一種工具在先導(dǎo)化合物優(yōu)化中發(fā)揮作用。該項目的目標(biāo)是優(yōu)化線性先導(dǎo)化合物Selonsertib 54，以提高其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的穿透能力（圖6A）。首先，去除54中溶劑暴露的部分，以最小化外排比率（ER），然后將核心部分進行環(huán)化以保持生物活性構(gòu)象。按照預(yù)期，得到的小系列簡化大環(huán)化合物仍保持對ASK1的親和力。然后，通過理性設(shè)計（系列1）和并行合成（系列2）進一步優(yōu)化具有最有利藥代動力學(xué)特征的化合物。最終，系列1和系列2的結(jié)合產(chǎn)生了具有低外排比率（ER）和良好CNS可用性的化合物60。  圖6. (A) 從Selonsertib (54) 開始的優(yōu)化過程。 (B) FDA批準(zhǔn)的Lorlatinib (7) 開發(fā)過程中的主要步驟。 除了獲得或保持結(jié)合親和力外，在先導(dǎo)化合物優(yōu)化過程中，連接子額外的合成把手也可用于微調(diào)理化性質(zhì)，如親脂性。最具代表性的例子可能是FDA批準(zhǔn)的ALK抑制劑Lorlatinib (7)。在優(yōu)化線性先導(dǎo)化合物的過程中，研究人員確定了中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）活性與測試分子的親脂性之間的關(guān)系，從而確定了理想的LogD和LLE范圍（14）。實現(xiàn)這一目標(biāo)的工具是大環(huán)化合物化。首先，具有較高外排比率（ER）的線性化合物61被環(huán)化，作為進一步先導(dǎo)優(yōu)化的起點（圖6B）。環(huán)化的目的是減少分子靈活性，創(chuàng)建更緊湊的骨架，并提高細(xì)胞滲透性。第一代大環(huán)化合物通過醚鍵連接，導(dǎo)致其針對靶激酶的IC50值降至低至兩位數(shù)納摩爾（例如化合物62）。用內(nèi)酰胺連接子替代第一代大環(huán)化合物中的醚鍵，改善了親脂性譜，形成了更先進的第二代環(huán)狀化合物。這一系列中的杰出化合物7，后被命名為Lorlatinib，展示了較低的清除率，對ALK突變體具有良好的細(xì)胞活性，相較于以前的抑制劑顯示出更強的活性，且具有優(yōu)越的外排比率和CNS暴露，最終于2018年獲得FDA批準(zhǔn)。 大環(huán)分子還可以提供額外的方法來增強代謝穩(wěn)定性。與線性分子相比，其改善可以有不同的解釋。一種假設(shè)認(rèn)為，大環(huán)結(jié)構(gòu)通過遮蔽代謝軟點，使其無法被代謝酶攻擊。然而，識別和合成這些構(gòu)象受限的大環(huán)化合物并非易事。為數(shù)不多的幾項比較線性與匹配的大環(huán)化合物的已發(fā)布例子之一是關(guān)于因子XIa抑制劑的研究（10）。此前發(fā)現(xiàn)的非大環(huán)化合物63缺乏效能和代謝穩(wěn)定性。大環(huán)化的目的是主要是預(yù)組織生物活性構(gòu)象（如前所述）。有趣的是，所有大環(huán)化合物在人體肝微粒體（HLM）穩(wěn)定性實驗中的半衰期都較其相應(yīng)的線性參考化合物70更長（圖7）。穩(wěn)定性的差異以及與70的比較支持了構(gòu)象依賴的代謝穩(wěn)定性假設(shè)（26,27）。  圖7. 因子XIa抑制劑的先導(dǎo)化合物優(yōu)化。通過大環(huán)化合物化優(yōu)化了線性先導(dǎo)化合物，相比于線性參考化合物，優(yōu)化后的化合物在效能、滲透性和穩(wěn)定性方面均有顯著改善。 另一個有趣但相對少見的應(yīng)用是利用大環(huán)化合物化來掩蔽前藥前體。特別是，內(nèi)酯連接子容易作為酯酶敏感的前藥使用。采用（酰氧基）烷氧基連接子的環(huán)狀雙前藥，展示了大環(huán)化合物在這一應(yīng)用中的潛力（圖8）（28）。通過大環(huán)化，線性前體71的正負(fù)電荷同時被掩蔽，形成了化合物72和73。這兩個大環(huán)化合物相比于先導(dǎo)化合物71，表現(xiàn)出顯著改善的細(xì)胞滲透性。此外，大環(huán)化合物73的溶解度較線性參考化合物提高了超過2倍。實驗數(shù)據(jù)顯示，化合物72和73迅速轉(zhuǎn)化為所需抑制劑71（在40分鐘內(nèi)轉(zhuǎn)化率超過99%），這一轉(zhuǎn)化確實是由于酯酶水解及連接子后續(xù)斷裂所致。值得注意的是，無環(huán)線性參考化合物74無論在體外還是體內(nèi)均未轉(zhuǎn)化為71。  圖8. 用于凝血酶抑制劑的大環(huán)雙前藥。 總之，大環(huán)化合物化被證明是藥物化學(xué)家在藥物發(fā)現(xiàn)過程中優(yōu)化多種參數(shù)的有效工具。然而，目前尚無通用的研究或規(guī)則能夠預(yù)測大環(huán)化合物可能具有的優(yōu)異性能。然而，一個反復(fù)出現(xiàn)的重要方面是連接化學(xué)，它為合成提供了額外的操作途徑，能夠控制大環(huán)化合物的構(gòu)象，并微調(diào)其性質(zhì)。 連接子設(shè)計的進展 通常，最初使用非功能化的烷基鏈來研究結(jié)構(gòu)骨架與大環(huán)化合物化的兼容性，通過變化出口矢量和環(huán)的大小。這些連接子，即原始非大環(huán)配體的連接點之間的閉環(huán)實體，越來越多地用于進一步的衍生化和優(yōu)化。以下部分提供了幾個例子，展示了精心設(shè)計的連接子如何進一步改善大環(huán)化合物的不同性質(zhì)。 精心選擇的連接子長度對優(yōu)越的活性至關(guān)重要，這在開發(fā)大環(huán)異檸檬酸脫氫酶2（IDH2）抑制劑時得到了證明?；谝雅鷾?zhǔn)的IDH2抑制劑Enasidenib的共晶結(jié)構(gòu)，合成了一系列大環(huán)化合物。所安裝的飽和和不飽和連接子在長度（6-9個原子）和與苯基部分的連接方式上有所不同。只有引入一個7元飽和烷基連接子才導(dǎo)致活性比線性類似物提高了5倍。相比之下，更長的連接子略微降低了活性，而少一個碳的短連接子則大幅降低了化合物的活性。作者解釋稱，這是由于之前所描述的化合物在生物活性構(gòu)象中的鎖定。 如果線性起始物已經(jīng)采用了有利的構(gòu)象，那么單純通過剛性化分子本身來增強親和力的效果則不那么顯著。然而，連接子可以作為進一步修改的骨架，最終可能會提升其性質(zhì)。這一點在開發(fā)大環(huán)FKBP51抑制劑時得到了說明，對于這種抑制劑，簡單的烷基和烯烴連接子與線性參考物相比既沒有改善也沒有妥協(xié)其結(jié)合能力。然而，隨后引入極性官能團導(dǎo)致結(jié)合親和力顯著提高，這很可能是通過促進水介導(dǎo)的氫鍵的形成。 優(yōu)化連接子與靶蛋白之間的相互作用是微調(diào)大環(huán)化合物性質(zhì)的重要領(lǐng)域。天然產(chǎn)物大環(huán)化合物通常不具有藥物化學(xué)家容易識別為連接子的部分。通常，天然產(chǎn)物的所有部分都具有高度的功能化，并對分子的藥理性質(zhì)做出貢獻。其缺點是合成過程復(fù)雜，限制了更多衍生物的獲得。到目前為止，已經(jīng)開發(fā)出大量金屬催化方法，將天然產(chǎn)物啟發(fā)的結(jié)構(gòu)單元引入合成可得的大環(huán)化合物中。這些方法將天然產(chǎn)物的化學(xué)空間和高功能化性與合理的合成工作量相結(jié)合。 連接子設(shè)計還被證明是克服突變易感性的一種工具，這一點在已批準(zhǔn)的藥物達魯那韋（Darunavir）中得到了應(yīng)用。連接子作為骨架與蛋白質(zhì)主鏈相互作用，從而實現(xiàn)了與氨基酸的獨立性，因為這些氨基酸在突變的蛋白質(zhì)變體中頻繁發(fā)生交換。在HIV-1蛋白酶抑制劑的例子中，這是通過在連接子中引入雜原子來實現(xiàn)的。含有柔性芐基醚連接子的抑制劑顯示出低納摩爾級的抑制活性，并且對多個達魯那韋耐藥突變體表現(xiàn)出更高的活性。X射線共晶結(jié)構(gòu)證實了連接子氧與蛋白質(zhì)主鏈之間新形成的水介導(dǎo)的氫鍵。 圖9. (A) 大環(huán)HIV-1蛋白酶抑制劑的開發(fā)。 (B) 化合物76在HIV-1蛋白酶結(jié)合口袋中的共晶結(jié)構(gòu)（PDB: 5WLO）。該化合物對達魯那韋耐藥的HIV-1突變株表現(xiàn)出高活性，原因在于連接子氧原子與Asp29和Gly27的主鏈原子之間形成了額外的水介導(dǎo)氫鍵（青色，虛線）。 除了與蛋白質(zhì)主鏈的親水相互作用外，連接子部分還可以作為一個平臺，誘導(dǎo)新的疏水相互作用。作為大環(huán)骨架中的半剛性結(jié)構(gòu)，連接子能夠精確地將取代基定位到靶蛋白的特定區(qū)域。這一策略在Milvexian（16）開發(fā)過程中起到了至關(guān)重要的作用，Milvexian是一個臨床候選藥物，已獲得FDA快速通道認(rèn)證，作為抗凝藥物用于治療缺血性卒中、急性冠脈綜合癥和房顫。（37）基于12元和13元環(huán)狀骨架（10），通過系統(tǒng)地修飾連接子上的甲基基團（位置和構(gòu)型各異），使得它能夠進入凝血因子XIa的疏水性結(jié)合口袋，從而提高了抑制活性。對分子其他部分的進一步優(yōu)化最終促成了Milvexian（16，圖10）的開發(fā)。（38） 圖10. Milvexian（16）的開發(fā)。連接子設(shè)計，包括在不同位置系統(tǒng)地引入甲基基團，是臨床候選藥物Milvexian開發(fā)中的關(guān)鍵部分。 在開發(fā)丙型肝炎病毒NS3/A4蛋白酶（39）（圖11）抑制劑的過程中，采用了類似的策略，成功地證明了連接子部分在殘基定位中的潛力。從一個未功能化的烷基鏈起步，該鏈本身就比非大環(huán)參考化合物Asunaprevir（77）提高了8倍的活性，隨后在連接子上引入了甲基基團。兩個甲基基團的相互作用通過調(diào)節(jié)構(gòu)象靈活性并增加與蛋白質(zhì)的疏水相互作用，從而提高了抑制活性（80a）。 圖11. 基于Asunaprevir（77）開發(fā)的大環(huán)HCV NS3/A4蛋白酶抑制劑。引入烷基殘基對已發(fā)布的大環(huán)化合物的抑制活性和代謝穩(wěn)定性至關(guān)重要。 此外，連接子修飾不僅可以增強大環(huán)的活性，還可以改善其藥代動力學(xué)特性。在上述案例中，將其中一個甲基基團替換為體積更大、疏水性更強的乙基基團，有助于提高代謝穩(wěn)定性和口服生物利用度（81）。為了進一步獲得代謝穩(wěn)定的大環(huán)HCV NS3/A4蛋白酶抑制劑，研究人員在連接子中引入了雜原子。然而，這一方法未能成功，只有使用立體位阻較大的gem-二甲基基團才成功得到化合物83，具有100%的口服生物利用度，這相較于使用未取代烷基連接子的化合物82，生物利用度提高了2倍（圖12）。（8） 圖12. 大環(huán)化合物82的藥代動力學(xué)特性改善。 MCL1是治療多種癌癥的另一具有挑戰(zhàn)性的靶點，幾種已發(fā)布的抑制劑依賴于大環(huán)結(jié)構(gòu)（圖13）。在開發(fā)具有口服生物利用度的MCL1抑制劑AMG176（19）過程中，連接子設(shè)計被廣泛應(yīng)用于優(yōu)化藥效和代謝穩(wěn)定性（圖14）。（40）大環(huán)化合物89由線性抑制劑發(fā)展而來，結(jié)構(gòu)NMR分析其結(jié)合模式，為合理的連接子設(shè)計提供了指導(dǎo)。受X射線共結(jié)晶結(jié)構(gòu)的啟發(fā)，未功能化的烷基連接子被修飾上了一個羥基、一個甲基基團和一個反式環(huán)丁烷環(huán)（90）。這些改動通過與靶蛋白形成新的相互作用，使親和力提高了14倍。進一步通過引入反式烯烴（91）對連接子進行限制，最終增強了親和力。根據(jù)共結(jié)晶結(jié)構(gòu)分析和分子建模，這一改進可通過增加生物活性構(gòu)象的豐度來解釋。最后，通過甲基化連接子和羥基基團來提高口服生物利用度，而不損失活性（圖14）。 圖14. 從大環(huán)化合物89出發(fā)，精心的連接子設(shè)計幫助開發(fā)了臨床候選藥物AMG176（19）。 AMG176（19）的骨架被用作起點（圖15），通過精細(xì)調(diào)節(jié)連接子，進一步改善了ADME/PK特性，同時盡量減少了心臟毒性。（41）最初，連接子中的環(huán)丁基部分被換成了四氫呋喃基（THF）殘基，以增加極性。盡管19中的環(huán)丁基與靶蛋白中的疏水性口袋結(jié)合，但更極性的THF環(huán)也能良好耐受，因此其親和力與19相似。為了彌補引入更極性THF環(huán)后，細(xì)胞活性下降了4倍的情況，研究人員嘗試對烯烴部分進行氟化，以提高細(xì)胞滲透性（92）。實際上，新引入的氟原子有助于提高親和力和細(xì)胞活性，但未改變這兩個參數(shù)之間的偏差，表明細(xì)胞滲透性未發(fā)生變化。為了進一步提高活性，研究人員引入了甲氧基吡唑基磺酰亞胺基團，通過將高能水分子從結(jié)合口袋中排除，增加了超過40倍的結(jié)合親和力（93）。除了增強的抑制活性外，極性基團還提高了溶解度和口服生物利用度，并減少了心臟毒性。 圖15. 93是AMG176（19）的THF-烯丙基變體，經(jīng)過改造后兼具高親和力、細(xì)胞內(nèi)活性及平衡的ADME特性。 由Revolution Medicines開發(fā)的分子膠14和15令人印象深刻地展示了“高級連接子改造”的能力。（47,48）這些大環(huán)化合物最初來源于天然產(chǎn)物Sanglifehrin A，并經(jīng)過工程化設(shè)計，旨在誘導(dǎo)環(huán)孢素A（CypA）與KRas之間的三元復(fù)合物。然而，除了CypA核心結(jié)合基序外，幾乎所有配體的其他部分都發(fā)生了改變，包括重新連接的大環(huán)骨架（圖16）。RAS結(jié)合基序可以理解為連接子，在這種情況下，連接子被修改以優(yōu)化KRas結(jié)合，當(dāng)其處于CypA結(jié)合形式時。由此，連接子在大環(huán)化合物中的概念在分子膠的背景下獲得了新的維度，因為它們是三元復(fù)合物誘導(dǎo)活性的關(guān)鍵成分，而這種活性正是分子膠的核心特性。 圖16. 大環(huán)化合物作為分子膠的骨架。KRas結(jié)合分子膠RMC-6236（15）通過重新設(shè)計天然產(chǎn)物Sanglifehrin A發(fā)現(xiàn)。（A）RMC-6236（品紅色）誘導(dǎo)的環(huán)孢素A（CypA，綠色）與KRas（小麥色）及GMPNP（青綠色）組成的三元復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)（PDB: 9AX6）。(B) 天然產(chǎn)物Sanglifehrin A（紅色）和分子膠RMC-6236（品紅色）的CypA結(jié)合基序非常相似，并用綠色高亮顯示。 即使是在連接子中的化學(xué)修飾，也可以誘導(dǎo)與蛋白質(zhì)的接觸，并對大環(huán)化合物的三維結(jié)構(gòu)產(chǎn)生重大影響。在VII因子抑制劑的開發(fā)過程中，曾開發(fā)的抑制劑（94）中芳香族苯基甘氨酸殘基部分引入甲基基團，部分導(dǎo)致了抑制活性的增強。這與存在對映異構(gòu)體（圖17）相關(guān)。由于兩種對映異構(gòu)體中的一種更有利于蛋白質(zhì)結(jié)合，因此通過計算預(yù)測方法，開發(fā)了策略來鎖定抑制劑在期望的對映異構(gòu)體構(gòu)型中。在這種情況下，連接子中引入了一個苯基甲基基團。由此得到的化合物（96）被鎖定在有利的對映異構(gòu)體中，并且引入的甲基基團通過指向疏水性口袋與蛋白質(zhì)形成了新的相互作用，導(dǎo)致抑制活性提高了16倍。（42） 圖17. 在94中引入兩個甲基基團將化合物限制為一種有利的對映異構(gòu)體，從而增強了對VII因子的結(jié)合。 對映異構(gòu)現(xiàn)象在藥物開發(fā)中可能成為一個嚴(yán)重的問題。開發(fā)具有從分鐘到天甚至幾個月的互變半衰期的對映異構(gòu)體，可能會面臨諸多挑戰(zhàn)，原因在于在藥物制造和患者給藥過程中準(zhǔn)確量化對映異構(gòu)體比例的復(fù)雜性，以及確定體內(nèi)半衰期的難度。（43）為應(yīng)對野生型和突變型呼吸道合胞病毒（RSV）融合糖蛋白的宏環(huán)化合物被描述為存在這一問題，它們以兩種對映異構(gòu)體的形式存在，互變時間在幾分鐘范圍內(nèi)。通過使用母體烷基連接子作為工具，通過減少對映異構(gòu)體的互變時間來提高化合物的開發(fā)性。最終通過系統(tǒng)性地引入雜原子實現(xiàn)了這一目標(biāo)，得到了一個16元大環(huán)，其具有基于酰胺的連接子，且對映異構(gòu)體之間的互變時間縮短至秒級。（44） 總結(jié) 構(gòu)象的控制是宏環(huán)化合物諸多有益特性背后的關(guān)鍵驅(qū)動因素。這包括生物活性構(gòu)象的預(yù)先組織，使得原本不利的構(gòu)象變得更有利，或排除對于非靶向結(jié)合至關(guān)重要的構(gòu)象。此外，宏環(huán)化合物的環(huán)化過程可以有利于掩蓋代謝弱點，并促進分子內(nèi)部氫鍵的形成。宏環(huán)化合物環(huán)化策略的潛在好處在實際應(yīng)用中，往往被合成工作量的增加和合成通量的降低所抵消。雖然合成挑戰(zhàn)可以通過合成方法學(xué)的進步逐步克服，但對于非肽類宏環(huán)化合物缺乏可靠的預(yù)測技術(shù)，仍然制約著宏環(huán)化合物在藥物發(fā)現(xiàn)中的更廣泛應(yīng)用。近年來，肽類宏環(huán)化合物的計算預(yù)測已取得顯著進展（49），這表明未來或許也能實現(xiàn)對非肽類宏環(huán)化合物的類似精確建模。 目前，啟動宏環(huán)藥物發(fā)現(xiàn)項目的最常見策略是基于與線性前體的共晶結(jié)構(gòu)進行的宏環(huán)化方法。在這一過程中引入的連接子基團越來越被認(rèn)為是宏環(huán)化合物的重要組成部分，是宏環(huán)優(yōu)化的關(guān)鍵部分。當(dāng)連接子被埋入結(jié)合口袋時，它們可以構(gòu)成一個骨架，與靶蛋白建立額外的相互作用。相反，當(dāng)連接子暴露在溶劑中時，它們代表了調(diào)節(jié)物理化學(xué)性質(zhì)（例如極性）的機會。迄今為止，系統(tǒng)化的連接子設(shè)計在許多宏環(huán)發(fā)現(xiàn)計劃中仍然處于較低的關(guān)注度。我們預(yù)計，連接子將變得更加精細(xì)，“連接子學(xué)”將在未來的宏環(huán)藥物開發(fā)中成為一個重要組成部分。尤其是在連接子變得更長時，這一點將尤為重要，特別是當(dāng)從結(jié)合模式為C型（相比U型）結(jié)合的前體開始時。 |
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