胸腺的功能由雅克·米勒于 1961 年發(fā)現(xiàn)，為免疫學和現(xiàn)代醫(yī)學奠定了基礎(chǔ)。在那之前，研究人員錯誤地認為胸腺僅代表失效的淋巴組織的殘余物，某種免疫細胞墓地。在一篇評論中，米勒講述了導致揭示胸腺關(guān)鍵功能的開創(chuàng)性實驗和概念思維，并提供了可以從早期學習的見解。還討論了胸腺功能的知識如何隨后催生了 T 細胞生物學領(lǐng)域，以及它對免疫細胞相互作用、疫苗接種、癌癥免疫療法和微生物組的影響?？茖W，這個問題 p。eaba2429 背景 直到 1960 年代，胸腺長期以來一直是一個沒有已知功能的神秘器官，或者被認為只是垂死淋巴細胞的“墓地”。相比之下，在 1950 年代后期發(fā)現(xiàn)的血液和淋巴液中的循環(huán)小淋巴細胞是長壽細胞，當受到抗原的適當刺激時，能夠啟動免疫反應(yīng)。然而，盡管已知胸腺中充滿了淋巴細胞，但免疫學家并未將任何免疫功能歸因于該器官。這有很多原因。例如，即使經(jīng)過廣泛的免疫接種，在健康動物的胸腺中也沒有觀察到免疫反應(yīng)的細胞學特征，例如漿細胞和生發(fā)中心的存在。胸腺淋巴細胞與血液和淋巴組織的淋巴細胞不同，無法在轉(zhuǎn)移到免疫功能低下的受者身上時產(chǎn)生免疫反應(yīng)。此外，一直在成年動物中進行的胸腺切除術(shù)與任何免疫缺陷無關(guān)。進展 1961 年，在剛出生的小鼠身上進行了胸腺切除術(shù)，揭示了胸腺在促進免疫系統(tǒng)發(fā)育方面的極其重要的功能。新生兒胸腺切除 (NTx) 小鼠對并發(fā)感染高度敏感，缺乏淋巴細胞，無法排斥外來皮膚移植物或產(chǎn)生針對某些（盡管不是全部）抗原的抗體，并且容易發(fā)生某些腫瘤。除非淋巴組織被全身照射損傷，否則成人胸腺切除術(shù)后沒有重大免疫缺陷。將胸腺組織植入 NTx 小鼠或經(jīng)照射的成年胸腺切除小鼠體內(nèi)，可以恢復(fù)免疫功能。當胸腺移植物取自外來菌株時，發(fā)現(xiàn)切除胸腺的受體對供體的組織相容性抗原具有特異性耐受性。這意味著胸腺不僅負責免疫功能的正常發(fā)育，還負責對身體自身組織產(chǎn)生耐受性。胸腺被證明為淋巴系統(tǒng)提供了 T 淋巴細胞的種子，這些 T 淋巴細胞遷移到淋巴組織的某些離散區(qū)域，并從血液中通過淋巴組織、淋巴液再循環(huán)，然后回到血流。發(fā)現(xiàn)離開胸腺的 T 細胞負責殺死受感染的細胞和排斥外來組織移植物。所以，根據(jù)功能、細胞表面標志物和分泌產(chǎn)物或白細胞介素，T 細胞很快就會被細分為亞群。隨后鑒定了胸腺淋巴樣干細胞，胸腺中的上皮細胞和樹突細胞顯示出極大地影響了 T 細胞的發(fā)育。他們能夠訓練 T 細胞識別與身體自身標志物、主要組織相容性復(fù)合物分子結(jié)合的多種肽抗原，但清除了任何與身體自身成分發(fā)生強烈反應(yīng)的 T 細胞。使用輻照的成年胸腺切除小鼠表明，T 細胞不是抗體形成細胞的前體，但對于通過某種類型的合作幫助其他源自骨髓的淋巴細胞（B 細胞）通過產(chǎn)生抗體對抗原做出反應(yīng)至關(guān)重要。展望 胸腺功能和 T 細胞和 B 細胞協(xié)同作用的發(fā)現(xiàn)是一個重要的免疫學里程碑，因為它不僅開辟了免疫細胞相互作用的領(lǐng)域，而且改變了免疫學和醫(yī)學的進程。它促進了對所有免疫現(xiàn)象的需要，例如，記憶、耐受、自身免疫和免疫缺陷，以及炎癥和免疫病理疾病，需要根據(jù)兩組不同的淋巴細胞及其亞群所發(fā)揮的作用進行重新評估。我們現(xiàn)在知道 T 細胞涉及整個組織生理學和病理學，甚至在不被認為是真正的免疫條件的情況下，如組織修復(fù)、生態(tài)失調(diào)、子癇、衰老和癌癥。T 和 B 細胞的起源和遷移。源自卵黃囊的造血干細胞，胎兒肝臟或骨髓通過血液遷移到胸腺，在那里它們分化為 T 淋巴細胞。其他細胞在哺乳動物的骨髓或鳥類的法氏囊中分化，以產(chǎn)生 B 細胞。成熟的 T 和 B 細胞在血液和淋巴中循環(huán)，并定植在淋巴組織的 T 和 B 細胞區(qū)室中。經(jīng)倫敦皇家學會許可轉(zhuǎn)載 淋巴系統(tǒng)與免疫過程密切相關(guān)。通過血液循環(huán)進入淋巴組織，然后通過淋巴并通過胸導管返回血液的小淋巴細胞能夠在適當?shù)目乖碳ず髥用庖叻磻?yīng)。然而，盡管胸腺在淋巴細胞的產(chǎn)生和確保免疫功能的正常發(fā)育方面起著核心作用，但在胸腺中發(fā)現(xiàn)的淋巴細胞缺乏這種能力。在胚胎發(fā)生過程中，淋巴細胞先存在于胸腺中，然后才能在循環(huán)和其他淋巴組織中被識別出來。它們在胸腺中“受教育”以識別與身體自身標記抗原（主要組織相容性復(fù)合體）結(jié)合的多種肽抗原，但如果它們與自身成分發(fā)生強烈反應(yīng)，則會被清除。淋巴細胞分化為各種 T 細胞亞群，然后通過血流排出，作為具有不同標記和免疫功能的外周 T 淋巴細胞進入淋巴系統(tǒng)的某些區(qū)域。

The function of the thymus and its impact on modern medicine胸腺的功能及其對現(xiàn)代醫(yī)學的影響

How the thymus shaped immunology The function of the thymus was discovered by Jacques Miller in 1961 and laid a foundation for immunology and modern medicine. Until that time, researchers mistakenly believed the thymus merely represented a remnant of defunct lymph tissue, something of an immune cell graveyard. In a Review, Miller recounts the seminal experiments and conceptual thinking that led to uncovering the critical function of the thymus and provides insights that can be learned from those early days. 胸腺如何塑造免疫學胸腺的功能由 Jacques Miller 于 1961 年發(fā)現(xiàn)，并為免疫學和現(xiàn)代醫(yī)學奠定了基礎(chǔ)。在那之前，研究人員錯誤地認為胸腺只是廢棄淋巴組織的殘余物，類似于免疫細胞的墳?zāi)埂Ｔ谝黄u論中，Miller 講述了導致揭示胸腺關(guān)鍵功能的開創(chuàng)性實驗和概念思維，并提供了可以從早期學習的見解。How knowledge of thymus function subsequently spawned the field of T cell biology and the impact it has had on immune cell interactions, vaccination, cancer immunotherapy, and the microbiome are also discussed. Science, this issue p. eaba2429 BACKGROUND Until the 1960s, the thymus had long remained an enigmatic organ with no known function or was considered to be just a “graveyard” for dying lymphocytes. By contrast, the circulating small lymphocytes found in blood and lymph had been shown in the late 1950s to be long-lived cells able to initiate an immune response when appropriately stimulated by antigen. However, although the thymus was known to be populated with lymphocytes, immunologists had not attributed any immune function to the organ. 還討論了胸腺功能的知識隨后如何催生 T 細胞生物學領(lǐng)域及其對免疫細胞相互作用、疫苗接種、癌癥免疫療法和微生物組的影響?？茖W，本期 p. eaba2429 背景 直到 1960 年代，胸腺長期以來一直是一個沒有已知功能的神秘器官，或者被認為只是垂死淋巴細胞的“墓地”。相比之下，在血液和淋巴中發(fā)現(xiàn)的循環(huán)小淋巴細胞在 1950 年代后期已被證明是長壽命細胞，當受到抗原的適當刺激時，能夠啟動免疫反應(yīng)。然而，盡管已知胸腺中充滿了淋巴細胞，但免疫學家并未將任何免疫功能歸因于該器官。There were many reasons for this. For example, the cytological hallmarks of an immune response, such as the presence of plasma cells and germinal centers, were not seen in the thymus of healthy animals even after extensive immunization. Thymus lymphocytes, unlike lymphocytes from blood and lymphoid tissues, were unable to mount an immune response on transfer to immunocompromised recipients. Furthermore, thymectomy, which had always been performed in adult animals, was not associated with any immune defects. ADVANCES In 1961, thymectomy was performed in mice during the immediate neonatal period and revealed the critically important function of the thymus in enabling the development of the immune system. 這有很多原因。例如，即使在廣泛免疫后，在健康動物的胸腺中也看不到免疫反應(yīng)的細胞學標志，例如漿細胞和生發(fā)中心的存在。與來自血液和淋巴組織的淋巴細胞不同，胸腺淋巴細胞在轉(zhuǎn)移到免疫功能低下的受體時無法產(chǎn)生免疫反應(yīng)。此外，一直在成年動物中進行的胸腺切除術(shù)與任何免疫缺陷無關(guān)。進展 1961 年，在新生兒期對小鼠進行了胸腺切除術(shù)，揭示了胸腺在促進免疫系統(tǒng)發(fā)育方面至關(guān)重要的功能。Neonatally thymectomized (NTx) mice were highly susceptible to intercurrent infections, deficient in lymphocytes, unable to reject foreign skin grafts or produce antibody to some (though not all) antigens, and prone to developing certain tumors. There was no major immune defect after adult thymectomy unless the lymphoid tissues had been damaged by total body irradiation. Implanting thymus tissue into NTx mice or irradiated adult thymectomized mice restored immune function. When the thymus graft was taken from a foreign strain, the thymectomized recipients were found to be specifically tolerant of the histocompatibility antigens of the donor. 新生胸腺切除術(shù) （NTx） 小鼠對并發(fā)感染高度敏感，缺乏淋巴細胞，無法排斥外來皮膚移植物或產(chǎn)生針對某些 （但不是全部） 抗原的抗體，并且容易發(fā)展為某些腫瘤。成人胸腺切除術(shù)后沒有重大免疫缺陷，除非淋巴組織被全身照射損傷。將胸腺組織植入 NTx 小鼠或受照射的成年胸腺切除術(shù)小鼠中可恢復(fù)免疫功能。當胸腺移植物取自外來菌株時，發(fā)現(xiàn)胸腺切除術(shù)的受者對供體的組織相容性抗原具有特異性耐受性。This implied that the thymus was responsible not only for the normal development of immune functions but also for imposing tolerance to the body’s own tissues. The thymus was shown to seed the lymphoid system with T lymphocytes that migrated to certain discrete areas of the lymphoid tissues and recirculated from the blood through lymphoid tissues, lymph, and back to the bloodstream. T cells exiting the thymus were found to be responsible for killing infected cells and for rejecting foreign tissue grafts. Therefore, T cells could soon be subdivided into subsets based on function, cell surface markers, and secreted products or interleukins. 這意味著胸腺不僅負責免疫功能的正常發(fā)育，還負責對人體自身組織施加耐受性。胸腺被證明在淋巴系統(tǒng)中播種了 T 淋巴細胞，這些淋巴細胞遷移到淋巴組織的某些離散區(qū)域，并從血液中通過淋巴組織、淋巴液再循環(huán)，然后返回血液。發(fā)現(xiàn)離開胸腺的 T 細胞負責殺死受感染的細胞和排斥外來組織移植物。因此，T 細胞可以很快根據(jù)功能、細胞表面標志物和分泌產(chǎn)物或白細胞介素細分為亞群Thymus lymphoid stem cells were subsequently identified, and the epithelial and dendritic cells in the thymus were shown to greatly influence T cell development. They were able to educate T cells to recognize a great diversity of peptide antigens bound to the body’s own markers, major histocompatibility complex molecules, but purged any T cells that strongly reacted against the body’s own self-components. 隨后鑒定出胸腺淋巴干細胞，胸腺中的上皮細胞和樹突狀細胞被證明對 T 細胞發(fā)育有很大影響。他們能夠訓練 T 細胞識別與人體自身標志物（主要組織相容性復(fù)合物分子）結(jié)合的多種肽抗原，但清除任何對人體自身成分產(chǎn)生強烈反應(yīng)的 T 細胞。The use of irradiated adult thymectomized mice showed that T cells were not the precursors of antibody-forming cells but were essential to help, through some type of collaboration, other lymphocytes originating in bone marrow (B cells) to respond to antigen by producing antibody.使用受照射的成年胸腺切除術(shù)小鼠表明，T 細胞不是抗體形成細胞的前體，但對于通過某種類型的合作幫助起源于骨髓的其他淋巴細胞（B 細胞）通過產(chǎn)生抗體來響應(yīng)抗原至關(guān)重要。 OUTLOOK The discovery of thymus function and of T and B cell collaboration was a major immunological milestone because it not only opened up the field of immune cell interactions but also changed the course of immunology and medicine. It promoted the need for all immune phenomena, for example, memory, tolerance, autoimmunity, and immunodeficiency, as well as inflammatory and immunopathological disease conditions, to be reassessed in terms of the role played by the two distinct sets of lymphocytes and their subsets.展望胸腺功能以及 T 細胞和 B 細胞協(xié)作的發(fā)現(xiàn)是一個重要的免疫學里程碑，因為它不僅開辟了免疫細胞相互作用的領(lǐng)域，還改變了免疫學和醫(yī)學的進程。它促進了對所有免疫現(xiàn)象的需求，例如記憶、耐受性、自身免疫和免疫缺陷，以及炎癥和免疫病理疾病狀況，都需要根據(jù)兩組不同的淋巴細胞及其亞群所發(fā)揮的作用進行重新評估。 We now know that T cells are involved in the entire spectrum of tissue physiology and pathology and even in situations not considered to be bona fide immunological conditions, such as tissue repair, dysbiosis, eclampsia, senescence, and cancer. Origin and migration of T and B cells. Hemopoietic stem cells originating in the yolk sac, fetal liver, or bone marrow migrate through the blood to the thymus, where they differentiate into T lymphocytes. 我們現(xiàn)在知道 T 細胞參與整個組織生理學和病理學譜系，甚至在不被認為是真正的免疫學狀況的情況下，例如組織修復(fù)、生態(tài)失調(diào)、子癇、衰老和癌癥。T 細胞和 B 細胞的起源和遷移。起源于卵黃囊、胎兒肝臟或骨髓的造血干細胞通過血液遷移到胸腺，在那里分化成 T 淋巴細胞。Others differentiate within the bone marrow in mammals, or the bursa of Fabricius in birds, to produce B cells. Mature T and B cells circulate in the blood and lymph and colonize the T and B cell compartments of the lymphoid tissues. Reprinted with permission from the Royal Society, London The lymphoid system is intimately involved in immunological processes.其他細胞在哺乳動物的骨髓中分化，或在鳥類中分化出 Fabricius 的滑囊，以產(chǎn)生 B 細胞。成熟的 T 細胞和 B 細胞在血液和淋巴液中循環(huán)，并定植在淋巴組織的 T 細胞和 B 細胞區(qū)室。經(jīng)倫敦皇家學會許可轉(zhuǎn)載 淋巴系統(tǒng)與免疫過程密切相關(guān)。 The small lymphocyte that circulates through blood into lymphoid tissues, then through the lymph and back to the blood through the thoracic duct, is able to initiate immune responses after appropriate stimulation by antigen. However, the lymphocytes found in the thymus are deficient in this ability despite the fact that the thymus plays a central role in lymphocyte production and in ensuring the normal development of immunological faculty.小淋巴細胞通過血液循環(huán)到淋巴組織，然后通過淋巴液，通過胸導管返回血液，在抗原的適當刺激下能夠啟動免疫反應(yīng)。然而，盡管胸腺在淋巴細胞產(chǎn)生和確保免疫能力的正常發(fā)展中起著核心作用，但在胸腺中發(fā)現(xiàn)的淋巴細胞缺乏這種能力。 During embryogenesis, lymphocytes are present in the thymus before they can be identified in the circulation and in other lymphoid tissues. They become “educated” in the thymus to recognize a great diversity of peptide antigens bound to the body’s own marker antigen, the major histocompatibility complex, but they are purged if they strongly react against their own self-components. 在胚胎發(fā)生過程中，淋巴細胞在循環(huán)和其他淋巴組織中被識別之前就存在于胸腺中。它們在胸腺中接受“教育”，以識別與人體自身的標志抗原（主要組織相容性復(fù)合物）結(jié)合的多種肽抗原，但如果它們對自身成分發(fā)生強烈反應(yīng)，它們就會被清除。Lymphocytes differentiate to become various T cell subsets and then exit through the bloodstream to populate certain areas of the lymphoid system as peripheral T lymphocytes with distinct markers and immune functions.淋巴細胞分化成各種 T 細胞亞群，然后通過血流流出，作為具有不同標志物和免疫功能的外周 T 淋巴細胞填充淋巴系統(tǒng)的某些區(qū)域。

2001年英國皇家學會把該學會的最高獎一科普利獎?wù)乱皇?予澳大利亞免疫學家米勒(J．F．A．P．Miller)，以獎勵他在發(fā)現(xiàn) 胸腺和胸腺淋巴細胞免疫功能方面做出的突出貢獻…1，在歷史 上，這個獎項曾經(jīng)頒發(fā)給本杰明·富蘭克林、查爾斯 ·達爾文以及 阿爾伯特·愛因斯坦等人。 兩年后 ，澳大利亞政府頒發(fā)給米勒總理獎時，這樣評價米勒 的貢獻：“他的研究使得人們有可能發(fā)明更好的疫苗和更有針對 性的癌癥治療手段?！? 顯然，這是為了讓大眾更容易理解而采用的說法。在免疫 學發(fā)展史上 ，米勒的發(fā)現(xiàn)有著更為重要的意義。 米勒最主要的貢獻體現(xiàn)在兩個方面，首先是 1961年獨立發(fā) 現(xiàn)胸腺的免疫功能 ，此后他又與別人合作發(fā)現(xiàn)并闡明了淋 巴細 胞的兩個亞群。在免疫學史上，繼克隆選擇學說和淋 巴細胞功 能發(fā)現(xiàn)之后，胸腺功能的發(fā)現(xiàn)最終完成了對免疫系統(tǒng)的揭示。 而免疫系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)和證實，使得免疫學的發(fā)展方向發(fā)生了根本 性 的轉(zhuǎn)變 。 1 歷史上對胸腺的認識 早在公元前 1500年前人類就已注意到胸腺這一器官，在埃 伯斯的紙草文中就有對胸腺簡單的性狀描述。著名的古羅馬醫(yī) 學家蓋侖曾記述過胸腺在發(fā)育上的特點：在動物的新生期體積 較大，隨后在成長過程中逐漸變小…3，這是對胸腺在成年后開始 退化這一現(xiàn)象的最早記錄。這個時期，人體的器官被賦予 目的 論解釋 ，胸腺也被認為是勇氣的來源。 漫長的中世紀，蓋侖 的醫(yī)學被宗教神化，千余年沒有進步。 文藝復(fù)興后科學的思想開始發(fā)蒙 ，17世紀時人們用機械論的觀 點重新認識胸腺。此時的研究方法主要是臨床觀察，只有少數(shù) 醫(yī)生或科學家在他們的著述中提到了胸腺 ，有人認為它和佝僂 病有關(guān)，也有人認為胸腺是嬰兒的營養(yǎng)器官。由于缺少實驗研 究的支持，這些觀察常導致錯誤的結(jié)論，比如一位叫巴瑟里奴斯 (Bartholinus)的科學家聲稱他看胸腺中央有一空洞…4，這顯然不 具備普遍的意義。這個時期人們對胸腺的觀察與認識 ，由此可 見 一 斑 。 18世紀的文獻記錄中有關(guān)胸腺研究的內(nèi)容有所增加，成就 ①北京 大學 醫(yī)史 中心 北京 100083 主要集中于發(fā)育和形態(tài)方面，而對胸腺功能的猜測則是五花八 門。和古代比較起來，它的神秘性有增無減。這時期一個重要 的進步是揭示出胸腺是一個淋巴器官。然而那時人們對淋 巴細 胞的認識也不甚 了了，所以對于胸腺的功能仍然是眾說紛紜。 在歷史的下一個百年里，胸腺終于引起了科學家的廣泛關(guān)注 ，研 究集中于胸腺與嬰幼兒猝死、淋巴體質(zhì)(StatusLymphatieus)以及 男子女征等關(guān)系的探討 ，但不同科學家的實驗研究或臨床觀察 往往會產(chǎn)生彼此矛盾的結(jié)論。對于它的功能和重要性仍莫衷一 是。在臨床上 ，胸腺一度被認 為是沒有什么用處卻容易引發(fā)疾 病的器官，經(jīng)常有“好心”的外科醫(yī)生在手術(shù)時順便將其摘除 ，就 像人們過去對待闌尾的態(tài)度一樣。雖然到了 20世紀醫(yī)生不再 魯莽地進行這類手術(shù) ，但對胸腺功能的認識并不比此前更好些。 甚至 50年代的免疫學教科書中，胸腺仍被描述為“充滿淋 巴細 胞而功能未知的器官”5，這是謹慎一些的說法。諾貝爾獎獲得 者、免疫學家梅達沃(Medawar)直到 1962年仍然堅持這樣一種 觀點 ：“我們應(yīng)該把胸腺中的淋巴細胞看作是進化中的意外 ，它 們根本沒什么重要的功能。”【6J 可以這樣說 ，盡管有人也懷疑胸腺可能具有某些功能，但是 在 20世紀60年代之前 ，沒人承認它具有免疫功能，主要的依據(jù) 如下：第一，胸腺中沒有抗體生成細胞 ；第二 ，胸腺中的淋 巴細胞 不能引發(fā)免疫反應(yīng) ；第三 ，動物實驗表明，切除胸腺(當時的科學 家都是用成年動物做這類實驗 的)并不能導致動物的免疫力低 下。在當時，免疫效應(yīng)被認為是由抗體承擔的，如果胸腺直接參 與免疫功能，那么其 中應(yīng)該能發(fā)現(xiàn)抗體或抗體生成細胞。但是 胸腺 中大量存在的卻是淋巴細胞 ，淋 巴細胞仍然被認 為是終末 細胞，沒有任何有效的功能，如果說淋巴細胞聚集在胸腺有什么 意義的話，大概只能是把那里作為最后的聚集地，猶如集攏在墳 墓一般，所以也有人把胸腺稱作淋 巴細胞的墳場 ]。最有說服 力的是第三點 ，如果說胸腺與免疫功能有關(guān) ，那么何以去除胸腺 后 ，對成年動物的免疫反應(yīng)幾乎沒有影響? 那個時代的免疫學仍然處于免疫化學時期 8，生物化學家 們熱衷于研究抗原抗體間特異性反應(yīng)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，以及抗體的 物理結(jié)構(gòu)和化學性質(zhì)，很少有人關(guān)注器官和細胞層次上的免疫 學研究，更沒有可能在這個層次上說明免疫機制。事實上，米勒 于 1961年進行的那一系列研究，起初也并不是為了闡明某種器 ModioinoandPh¨osophy．№ v2005．Vo1．26．No．”．TotalNo．296 醫(yī)學與哲學 2005年 11月第 26卷第 11期總第 296期 官的免疫功能，甚至和免疫完全沒有關(guān)系。他對免疫學的重大 貢獻可以說是研究白血病病機時的副產(chǎn)品。 2 格羅斯病毒與淋巴細胞白血病 1958年，剛剛在澳大利亞讀完大學的米勒獲得了一項英國 獎學金，他因此來到英國的切斯特·貝蒂研究所，準備進行癌癥 發(fā)病機制的研究。在導師的推薦下，米勒選擇了格羅斯病毒誘 發(fā)的白血病患病小鼠為研究對象 J，嘗試著揭示胸腺與小鼠白 血病之間的關(guān)系。該白血病模型要求在小鼠的新生期接種格羅 斯病毒，否則不能誘發(fā)致病u0l。米勒發(fā)現(xiàn)，如果切除成年小 鼠 的胸腺，那么小鼠即使接種病毒也不會發(fā)病 ，而一旦將同系小 鼠 的胸腺組織移植給這些小 鼠后，即使距切除胸腺己時過 6個月， 小鼠仍能恢復(fù)發(fā)病【11J。米勒據(jù)此推想，胸腺可能是病毒復(fù)制增 生的場所，病毒也可以轉(zhuǎn)移至身體其他部位潛伏，但沒有胸腺則 不會發(fā)病，而一旦移植來胸腺組織 ，病毒將再次獲得增殖的條 件，并最終導致白血病發(fā)生。 為了檢驗這個假說，米勒決定在接種格羅斯病毒前切除小 鼠的胸腺，以觀察病毒在沒有胸腺的小鼠體內(nèi)的增殖情況，如果 米勒的猜想正確，病毒將會因失去復(fù)制增生的環(huán)境而消亡，即使 后來再進行胸腺移植也不會引起白血病。這意味著米勒必須給 小鼠實施新生期胸腺切除術(shù)——如果不是接種格羅斯病毒的特 殊要求 ，米勒是不會想到做這種手術(shù)的。而此前從事動物實驗 的人，更加不會用新生期切除胸腺的辦法，來觀察胸腺對機體的 作用。何況，這樣的手術(shù)并不簡單：初生的幼鼠身長甚到不到一 個厘米 ，給這樣的小東西切除胸腺 ，難度可想而知。但是米勒最 終克服了技術(shù)上的困難 ，在出生不到一天的小鼠身上成功實施 了手術(shù)，他甚至做到了術(shù)后死亡率不高于 15％【I2J。然而一段時 間以后 ，米勒意外地發(fā)現(xiàn)了一系列奇怪的現(xiàn)象 ，很難用已有的知 識進行解釋：無論接種病毒與否，術(shù)后小鼠普遍出現(xiàn)了消耗性疾 病，致使大量小鼠死亡；而成年后切除胸腺 的小 鼠則一切正常。 米勒堅信 ，這些異常情況決不是手術(shù)損傷造成的。于是他初步 推斷：“初生期的胸腺可能對(小鼠的)生存至關(guān)重要”【13J。進一 步觀察發(fā)現(xiàn) ，患病小鼠的淋巴細胞計數(shù)下降，死亡小鼠伴有可能 是病毒感染所至的肝損傷。米勒所用實驗室原是由馬廄改建而 成，衛(wèi)生條件差。飼養(yǎng)小鼠、實施胸腺切除手術(shù)都是在這樣的環(huán) 境中進行的，因而小 鼠術(shù)后的恢復(fù)必然受致病微生物影 響。米 勒意識到了這一點，隨后又通過進一步的實驗證實，清潔的實驗 環(huán)境的確有助于改善發(fā)病和死亡的比率。這暗示著新生期的胸 腺切除術(shù)使小鼠減弱了對病原微生物的抵抗力。如何解釋這個 現(xiàn)象呢?米勒回憶說，當時他恰好知道了不久前由高文斯(J．L． Gowans)等人進行的，證實淋巴細胞免疫功能的實驗【14J，高文斯 等人還確認了移植物抗宿主反也是由淋巴細胞介導，這意味著， 通過觀察異體移植物的生長存活情況，可以判斷接受移植的動 物 自身的免疫功能，其 中最敏感的指標是皮膚移植——直到今 天 ，異體皮膚移植試驗仍是檢驗受體免疫功能的黃金標準。如 果胸腺在小鼠發(fā)育的早期對淋巴細胞 的發(fā)生具有決定性作用， 那么不難理解新生期的胸腺切除術(shù)將導致小鼠的淋巴細胞減 少，以及由此引發(fā)的免疫功能低下。米勒立即重新設(shè)計實驗，通 過觀察新生期胸腺切除術(shù)后小 鼠對異體皮膚移植物的反應(yīng)，來 驗證他關(guān)于胸腺免疫功能的推斷。1961年 9月，實驗的結(jié)果發(fā) 表在在著名的《柳葉刀》雜志上【15J。米勒在文章結(jié)尾的討論部 分寫道：胸腺在淋巴細胞的生成中起重要作用，由此影響到整體 的免疫功能；機體免疫反應(yīng)的發(fā)生過程也與胸腺直接相關(guān)，在胚 Medicine帥dgnl~sop．y．Nov2005．Vo1．26．No．11．TotalNo296 胎期胸腺產(chǎn)生具有免疫能力的祖細胞，這些細胞在出生后轉(zhuǎn)移 到體內(nèi)其他部位 ，在離開胸腺之前完成克隆選擇的過程 ，這樣也 解釋了經(jīng)典的免疫耐受現(xiàn)象?！?前述否證胸腺免疫功能的實驗 ，至此已可以得到合理的解 釋：第一點和第二點已由淋巴細胞的免疫功能否定，這是細胞免 疫對體液免疫的突破；至于第三點 ，對于成年動物而言，淋巴細 胞此時已在胸腺中分化成熟、獲得了健全的免疫功能，并隨血液 遷移至外周淋巴器官中，此時切除胸腺并不能去除這些在遍布 周身的淋巴細胞，因而很難對動物的免疫力產(chǎn)生影響。米勒的 結(jié)論在今天看來并不是十分正確，但是米勒對胸腺功能的觀察 及解釋已足以為免疫學的研究方向開辟出一條新的道路。免疫 學的研究的重心第一次集中于一個實實在在的器官上。十多年 后 ，美國賓州費城阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學中心的弗里德曼總結(jié) 60年代的免疫學成就時說道：“自從米勒發(fā)現(xiàn)了新生期胸腺切除 術(shù)和免疫力低下之間的關(guān)系后，有關(guān)胸腺在發(fā)育免疫學中作用 的研究幾乎呈現(xiàn)出了爆炸式的發(fā)展?！薄?6J 幾乎與米勒同時，美國的古德(RobertA．Good)等人用其他 動物做出了類似的發(fā)現(xiàn)¨7l。緊接著，美國的另一個研究小組也 在相同的研究上取得重要的進展¨8l。 3 胸腺功能的發(fā)現(xiàn)與免疫 系統(tǒng)的證實 在科學的免疫學剛剛誕生的 19世紀末 ，“免疫”一詞有兩種 含義 ，一是指抵御病源微生物感染 的抗感染能力，相當于現(xiàn)在的 天然免疫或非特異性免疫；二是在染病康復(fù)后獲得的對同種疾 病的抵抗力 ，相當于現(xiàn)在的適應(yīng)性免疫。1884年梅契尼科夫提 出吞噬細胞是機體 免疫力的來源，各種各樣的吞噬細胞通過吞 噬分解病原體 ，保障機體的健康不受外來有害物質(zhì)的侵犯 ，這就 是著名的細胞免疫學說，人們把舉凡相信某種細胞是免疫力的 根源的科學家 ，稱之為細胞學派。在免疫力的承擔者這個問題 上 ，有執(zhí)反對意見的人認為，免疫作用是由化學物質(zhì)完成的，細 菌或其他有害物之所以不能對機體造成危害，是由于人體 內(nèi)抗 毒素或抗菌素與之發(fā)生化學反應(yīng) 的緣故，毒力經(jīng)由酸堿中和之 類的化學作用被消解 ，這些體液中的化學物質(zhì)如抗體、補體等才 是免疫力的體現(xiàn)，這一方被稱作體液學派。因為彼此都有部分 實驗證據(jù)的支持，也都有 自各解釋不清的現(xiàn)象，更因為科學之外 某些因素的影響，這兩派之間竟然出現(xiàn) 了長達十年的爭執(zhí)u9l。 1903年瑞特(EnglishmenA．E．Wright)等人發(fā)現(xiàn)，血清中有某些 成份可以促進吞噬細胞消化細菌 的作用，這是相當于對兩派對 立觀點的綜合和折衷，然而爭執(zhí)并沒有出現(xiàn)明顯 的緩和。1897 年，艾利希(PaulEⅫ ich)發(fā)表論文，對抗原抗體反應(yīng)給予明晰的 化學解釋，并初步提出抗體生成的側(cè)鏈學說 ，從而奠定了免疫化 學的基礎(chǔ)【20J。自1910年開始 ，此后的近 50年里，化學家在免疫 作用機制的研究方面占據(jù)了主導地位?？乖贵w反應(yīng)特異性的 結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，以及抗體物理結(jié)構(gòu)和化學性質(zhì)成為免疫學研究的重 點，這就是免疫史上的免疫化學時期【21J。在這期間，以抗體為 主的蛋白質(zhì)研究極大地推動了生物化學的發(fā)展。50年代末，抗 體的四肽鏈結(jié)構(gòu)得到闡明，為以后的基因研究打下了基礎(chǔ)。盡 管如此，因為生物體復(fù)雜的免疫學現(xiàn)象被還原為分子間的化學 反應(yīng)，導致了器官和細胞水平的研究停滯不前，人們對細胞免疫 的認識幾乎沒有進步，仍停留在吞噬細胞的非特異性免疫基礎(chǔ) 上，也沒有發(fā)現(xiàn)有哪個器官主導免疫力的發(fā)生，可以想象，在生 物體的免疫系統(tǒng)被發(fā)現(xiàn)和證實之前，免疫 的生物學本質(zhì)始終不 會引起人們的注意。在免疫化學范圍內(nèi)，一些重要現(xiàn)象如遲發(fā) 醫(yī)學與哲學2005年 l1月第 26卷第 11期總第 296期 型超敏反應(yīng)、移植排斥等也始終無法得到合理的解釋。 1945年，英國科學家歐文(R．D．Owen)發(fā)現(xiàn)異卵雙生小牛 的免疫耐受現(xiàn)象【22J，這引起了澳大利亞病毒學家伯內(nèi)特(F．M． Burnet)等人的注意，他們開始考慮在胚胎發(fā)育期間免疫力 的形 成。幾十年來運行在化學軌跡上的免疫學 ，第一次向生物學 回 歸。1949年伯內(nèi)特等提出動物胚胎期的誘導免疫耐受理論【23J， 認為在胚胎期免疫細胞處于學習階段 ，對任何物質(zhì)都不會產(chǎn)生 免疫應(yīng)答，同時將細胞和生物大分子記下識別標記，把它們認作 “自身”的物質(zhì)，以避免成熟后與之發(fā)生免疫反應(yīng) ，引起 自身免疫 病。這個猜想由梅達沃(P．B．Medawar)通過實驗證實，他們二 人因此共同獲得 1960年的諾貝爾醫(yī)學或生理學獎。1957年伯 內(nèi)特建立克隆選擇學說[24]，認為一種抗體由一種細胞產(chǎn)生，該 細胞表面帶有單一的抗原受體 ，帶有相同抗原受 的抗體生成細 胞稱為一個克隆，體內(nèi)有足夠多的克隆，可以與任何構(gòu)型的抗原 匹配。在受到抗原刺激時，相應(yīng)克隆的抗體生成細胞活化產(chǎn)生 大量同種抗體，進入血液執(zhí)行免疫功能?？寺∵x擇學說的提出， 不但解釋了抗體多樣性的產(chǎn)生 ，同時說明了自身耐受與自身免 疫等免疫生物學現(xiàn)象，為免疫系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)做好了理論上的準備。 1958年高文斯(J．L．Gowans)發(fā) 現(xiàn)了淋 巴細胞再循環(huán)現(xiàn) 象【24；三年之后，就在米勒發(fā)現(xiàn)胸腺免疫功能前幾個月，高文斯 證實淋巴細胞是免疫功能 的效應(yīng)細胞【25J。如前所述，高文斯的 這個發(fā)現(xiàn)啟發(fā)了米勒從細胞免疫 的角度進一步研究胸腺 的作 用，從而最終實證了胸腺 的免疫功能。至此，結(jié)合人們對抗體的 認識，人類對免疫機制的理解達到了器官、細胞、分子三個層次， 認識到各免疫器官、免疫細胞及免疫分子之 間橫 向和縱向的系 統(tǒng)性 聯(lián)系 。 伯內(nèi)特的克隆選擇學說在理論上預(yù)言了免疫系統(tǒng) ，淋巴細 胞和胸腺免疫功能的發(fā)現(xiàn)在實驗上證實了免疫系統(tǒng)的存在，人 類對免疫機制的認識從此進入一個新的階段。 3 結(jié)語 米勒在早年的一次研究病毒誘發(fā)小 鼠白血病 的實驗中，意 外發(fā)現(xiàn)了新生期切除胸腺的小鼠術(shù)后 出現(xiàn)免疫力低下 的問題， 他敏銳地意識到了這些現(xiàn)象與新近發(fā)現(xiàn)的淋巴細胞免疫功能的 關(guān)系，隨后即以一個精當簡明的實驗證實了胸腺的免疫功能，掃 去了數(shù)千年來籠罩在胸腺上迷霧 ，使這個“退化”的器官一躍而 成為免疫中樞器官，揭開了人及哺乳動物免疫功能起源的迷團。 胸腺功能發(fā)現(xiàn)的時機正處生物免疫學悄然興起的階段 ，繼 淋巴細胞免疫功能之后 ，這一發(fā)現(xiàn)最終導致了“免疫系統(tǒng)”這一 重要生理系統(tǒng)的揭示 ，科學家開始在系統(tǒng)的層次上研究人體 的 免疫功能。大量科學精英為這個新開辟的領(lǐng)域所吸引，紛紛加 入免疫學的研究之中，發(fā)育學、遺傳學、細胞生物學 、分子生物學 等相關(guān)成果迅速涌現(xiàn)。1971年世界第一屆免疫學大會召開，隨 后“免疫學”正式作為一門獨立的學科建制出現(xiàn)，其方法和成果 向各領(lǐng)域滲透，影響遍及理論研究與臨床實踐 ，時至今 日是仍然 是生物 醫(yī)學 中的前沿學科 。 (*導師) (本文在寫作過程 中得到了北京大學醫(yī)學部免疫學系謝 蜀 生教授 的指導與幫助 ，特此致謝 。) 參考文獻 ： [1] MillerwinsCopleyMedal，AustralianAcademyofScien~ Newsletter [J]．2001．51：5． 48 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在這項研究中，作者利用單細胞測序和先進的空間繪圖技術(shù)，追蹤了從懷孕后11周到3歲的樣本中胸腺和T細胞的發(fā)育情況。他們發(fā)現(xiàn)該器官的基本結(jié)構(gòu)和功能早在受孕后12周就已建立，這表明懷孕早期因素對終生免疫功能的影響可能比以前認識到的更為深遠。

他們發(fā)現(xiàn)了多種類型的T細胞在發(fā)育過程中的關(guān)鍵差異---有些T細胞通過引導其他免疫細胞幫助協(xié)調(diào)免疫反應(yīng)，有些則直接攻擊受感染細胞或癌細胞。這種認識可以為新的T細胞工程療法提供依據(jù)，從而有選擇性地增強免疫力以治療癌癥，或抑制免疫力以治療自身免疫性疾病和移植時出現(xiàn)的免疫排斥。

他們還發(fā)現(xiàn)了胸腺中產(chǎn)生重要支持細胞的祖細胞的位置，這些祖細胞還能模擬人體自身環(huán)境，使T細胞不會對自身產(chǎn)生反應(yīng)。這可能有助于人們將來為老年人或免疫系統(tǒng)受損的人構(gòu)建人工胸腺，用于再生免疫療法。