到目前為止，阿爾茲海默?。ɡ夏臧V呆）都沒有能夠徹底改善和治愈的方法，對于阿爾茲海默病療法的研究，主要側(cè)重于預(yù)防淀粉樣蛋白β斑塊，以及tua蛋白的過度磷酸化，但在進(jìn)展到這種狀態(tài)時，大腦已經(jīng)發(fā)生了嚴(yán)重的腦損傷，想要逆轉(zhuǎn)這種狀態(tài)，幾乎是不可能的。

很多研究者已經(jīng)把阿爾茲海默病研究的重點轉(zhuǎn)移到了早期預(yù)防改善方面，其中就包括腦血流的改善。研究表明，在老年癡呆的早期階段，在淀粉樣蛋白以及tua蛋白發(fā)生累積之前，患者的腦血流量就減少了超過45%，流向大腦的血液受阻，血流量減少會損害大腦的神經(jīng)元連接，并導(dǎo)致注意力和記憶力的嚴(yán)重下降。

科學(xué)家們認(rèn)為，腦血流的減少與毛細(xì)血管中的周細(xì)胞引發(fā)的毛細(xì)血管收縮密切相關(guān)，這種收縮源自于淀粉樣蛋白觸發(fā)的活性氧響應(yīng)，從而引發(fā)了毛細(xì)血管的收縮。目前在人類和小鼠模型中觀察到，腦血管中的周細(xì)胞僅會導(dǎo)致毛細(xì)血管收縮，但不會在較大的血管中收縮。

好消息是，在近日發(fā)表在Nature子刊自然神經(jīng)科學(xué)上的一項研究中，研究者使用小鼠阿爾茲海默病模型以及人腦組織，證明了使用鈣離子通道拮抗劑，可否防止周細(xì)胞引發(fā)毛細(xì)血管收縮而引起的腦血流減少。

在該研究中，研究人員使用尼莫地平（一種能夠透過血腦屏障的鈣離子通道拮抗劑類藥物）來減少周細(xì)胞誘導(dǎo)的毛細(xì)血管收縮，從而增加腦血流量、擴(kuò)張毛細(xì)血管并降低血液的黏度。

該研究使用了幾種轉(zhuǎn)基因小鼠品系，包括那些攜帶阿爾茨海默病突變的小鼠品系，并引入了熒光標(biāo)記進(jìn)行成像。小鼠還用他莫昔芬治療以誘導(dǎo) Cre 重組酶突變雌激素受體 （CreERT2） 的表達(dá)，從而控制腦細(xì)胞中的特定基因。在進(jìn)行各種分析測試之前，通過飲用水對小鼠進(jìn)行尼莫地平治療一個半月。

此外，從接受神經(jīng)外科手術(shù)的患者身上收集人腦組織樣本，并用淀粉樣蛋白 β 和尼莫地平治療以研究血管和細(xì)胞的反應(yīng)。根據(jù)形態(tài)學(xué)和熒光標(biāo)記鑒定毛細(xì)血管中的周細(xì)胞。

研究者使用先進(jìn)的顯微技術(shù)（如雙光子顯微鏡）用于麻醉和清醒小鼠的體內(nèi)成像。還使用熒光染料、激光多普勒血流測定法和異硫氰酸熒光素 （FITC）-葡聚糖的方法測量周細(xì)胞活性、腦血流和血腦屏障的完整性。

此外，研究者還使用磁共振成像和激光散斑血流計監(jiān)測血流變化。通過注射缺氧標(biāo)志物標(biāo)記腦組織中的缺氧區(qū)域。采用激光掃描顯微鏡對活性氧和小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行成像。雙光子顯微鏡還用于對安樂死小鼠獲得的腦切片進(jìn)行鈣離子 （Ca2+） 成像。使用各種抗體和熒光二抗進(jìn)行免疫組織化學(xué)方法，用于血管段追蹤和量化周細(xì)胞覆蓋率。

研究人員發(fā)現(xiàn)，毛細(xì)血管中的周細(xì)胞收縮受鈣離子通道和跨膜成員 16A （TMEM16A） 的控制，這是一種鈣激活的氯離子通道。這兩個通道協(xié)同工作，增加周細(xì)胞中的 Ca2+ 水平，導(dǎo)致毛細(xì)血管收縮。使用尼莫地平降低了周細(xì)胞中的 Ca2+ 水平，導(dǎo)致血管擴(kuò)張和腦血流量增加。

研究人員發(fā)現(xiàn)，尼莫地平可以擴(kuò)張腦切片和活小鼠的毛細(xì)血管和動脈，在阿爾茨海默病小鼠模型中的效果更為明顯。阿爾茨海默病小鼠模型的腦血流量增加比正常小鼠高出了 74%，這也從另一個側(cè)面表明阿爾茨海默病患者的血管收縮也更大。

該研究還發(fā)現(xiàn)，即使是最遠(yuǎn)端的毛細(xì)血管中的周細(xì)胞也在調(diào)節(jié)血流方面發(fā)揮著重要作用，即使在疾病的更晚期，阻斷鈣通道也有助于緩解毛細(xì)血管收縮并改善腦血流。

研究人員還報告，活性氧和氧化應(yīng)激是阿爾茨海默病腦血流量減少機(jī)制的重要因素。淀粉樣蛋白β寡聚體和免疫細(xì)胞（如血管周圍巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞）產(chǎn)生的活性氧增加了周細(xì)胞中的鈣離子水平，從而導(dǎo)致毛細(xì)血管收縮和大腦血流受損。

總體而言，該研究表明，靶向鈣離子通道可能有助于降低周細(xì)胞中的 鈣離子水平，并通過擴(kuò)張毛細(xì)血管來減輕在阿爾茨海默病中觀察到的腦血流量減少。研究結(jié)果還強(qiáng)調(diào)了活性氧在阿爾茨海默病血管功能中的作用，并表明靶向活性氧的產(chǎn)生可能有助于改善患者的血液流動。

參考文獻(xiàn)：

Korte, N., Barkaway, A., Wells, J., Freitas, F., Sethi, H., Andrews, S. P., Skidmore, J., Stevens, B., & Attwell, D. (2024). Inhibiting Ca2+ channels in Alzheimer’s disease model mice relaxes pericytes, improves cerebral blood flow and reduces immune cell stalling and hypoxia. Nature Neuroscience.