《Clinical and Translational Oncology》 雜志2018年10月刊載[20(10):1233-1245].西班牙Hospital Universitario de Burgos的Delgado-López PD , Pi-Barrio J , Due?as-Polo MT等撰寫的 《復(fù)發(fā)無功能性垂體腺瘤:新的病理分類、治療指南和治療選擇的綜述。Recurrent non-functioning pituitary adenomas: a review on the new pathological classification, management guidelines and treatment options.》 （doi: 10.1007/s12094-018-1868-6）。

至少50%的手術(shù)切除的無功能性垂體腺瘤(NFPA)會(huì)復(fù)發(fā)。在控制復(fù)發(fā)性無功能性垂體腺瘤(NFPA)方面，早期或晚期輔助放療是非常有效的，但會(huì)遇到如垂體功能減退、血管并發(fā)癥或繼發(fā)腫瘤潛在的惱人的（burdensome）并發(fā)癥。體積大的腫瘤壓迫視覺通路時(shí)有再次手術(shù)的指證。迄今為止，雖然卡麥角林和替莫唑胺顯示有希望前景的結(jié)果，對于復(fù)發(fā)性無功能性垂體腺瘤，尚無標(biāo)準(zhǔn)化的藥物治療方法?，F(xiàn)在已經(jīng)有了關(guān)于治療復(fù)發(fā)無功能性腺瘤的指南。新的2017年WHO垂體腫瘤的分類，基于免疫組織化學(xué)和轉(zhuǎn)錄因子評估，確定了一組能從早期輔助治療中獲益的難治性無功能垂體腺瘤的變異型（variants）。盡管如此，無功能性垂體腺瘤患者的總體期望壽命出現(xiàn)縮短 （exhibit a reduced overall life expectancy），主要是由于垂體功能低下及與治療相關(guān)的并發(fā)癥率。復(fù)發(fā)無功能性垂體腺瘤從由外科醫(yī)生、內(nèi)分泌學(xué)醫(yī)生、放射腫瘤學(xué)醫(yī)生、眼科醫(yī)生、病理學(xué)醫(yī)生和神經(jīng)放射學(xué)醫(yī)生組成的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)所提供的個(gè)體化治療和預(yù)期病情惡化中獲益（provide individualized therapy and anticipate deterioration）。

表1.由Lopes MBS 修訂的新WHO垂體腫瘤分類的相關(guān)特征

復(fù)發(fā)性無功能性垂體腺瘤的治療選擇

手術(shù)

圖3.a. 一位67歲有2個(gè)月頭痛和無力病史的老年婦女，影像學(xué)表現(xiàn)為無功能性大腺瘤伴視覺通路發(fā)生向上移位。經(jīng)蝶竇入路手術(shù)，術(shù)后癥狀立即緩解。.b.四個(gè)月后，腦部MRI顯示視覺通路充分減壓，鞍內(nèi)殘留最少。病理研究顯示是一種促性腺激素腺瘤。C.5年后，患者仍無癥狀，無進(jìn)展或復(fù)發(fā)的表現(xiàn)征象。

30-50%的既往接受過手術(shù)額無功能垂體腺瘤患者 最終需要手術(shù)修正術(shù)（Surgical revision）。然而,第二次手術(shù)似乎并沒有改善腫瘤的控制，而且在72%的接受再手術(shù)的患者發(fā)現(xiàn)有持久的殘留，臨床療效不比放療差，可與放療媲美。

不常有視力改善，而且術(shù)中并發(fā)癥也稍微常見。因此,修正手術(shù)的適應(yīng)證包括漸進(jìn)的殘留腫瘤可完全切除(無海綿狀竇侵襲)，視覺通路持續(xù)受壓，且在放射治療后進(jìn)展的情況下，以獲得在視覺通路和適合腫瘤的放療規(guī)劃之間至少3-5毫米的安全邊緣。有時(shí),主要的手術(shù)需要分兩步進(jìn)行:首先是切除鞍內(nèi)腺瘤，一旦鞍上腫瘤下降，進(jìn)行第二次手術(shù)。神經(jīng)導(dǎo)航可以在修正手術(shù)中很有用，由于重要的解剖標(biāo)志，比如蝶骨嵴和蝶竇中隔（sphenoid rostrum and sphenoid sinus septum），在第一次干預(yù)中常被扭曲或移除]。此外，使用的術(shù)中超聲是一種安全有效的技術(shù)輔助經(jīng)蝶手術(shù)。

無功能性垂體腺瘤向鞍外擴(kuò)張的手術(shù)切除具有挑戰(zhàn)性，(Hardy ， Knosp)鞍旁侵襲分類有助于預(yù)測完全切除和內(nèi)分泌緩解。Micko等的有趣的研究證實(shí)，隨著分級增加，通過外科手術(shù)觀察到侵襲的可能性上升，以及完全切除和內(nèi)分泌緩解的機(jī)會(huì)減少。此外，直接內(nèi)鏡下觀察證實(shí)，Knosp分級1、2和3級顯示出的侵襲率比以前認(rèn)為的明顯較低，而且在某些情況下，海綿竇內(nèi)的頸內(nèi)動(dòng)脈被包裹(4級)，所有腺瘤均有侵襲性。作者建議，將3級細(xì)分以區(qū)別顯著不同的腺瘤的結(jié)果

侵襲上海綿竇房間隙（the superior cavernous sinus compartments  ）(3A級)與侵襲的下海綿竇間隙(3B級)，后者呈現(xiàn)較高的侵襲發(fā)生率。

放射治療

復(fù)發(fā)的無功能性垂體腺瘤可進(jìn)行常規(guī)放射治療有，作為部分切除的無功能性垂體腺瘤的輔助治療。根據(jù)Murad等的薈萃分析， 手術(shù)后的無功能垂體腺瘤未接受放療患者的相對復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是接受放療的患者的1.97倍?；颊呓邮芊派渲委熀?0年的預(yù)期無進(jìn)展生存率大于90%，與之相比，未接受放射治療的患者10年的預(yù)期無進(jìn)展生存率為50-60%未。習(xí)慣上，放射治療被保留針對臨床上難治性的腫瘤，大的鞍區(qū)以外的殘留病灶或確診復(fù)發(fā)性腫瘤。

放射治療的劑量通常為45-50Gy，分25-30次分割(1.8-2Gy/分割)用于常規(guī)適形放射治療或分割立體定向放射治療。一般放射外科的邊緣劑量為13 - 16gy，距離視覺通路有足夠的距離光，能保證視交叉和視神經(jīng)受照劑量< 8 Gy?？偟膩碚f,放療可使尤其是術(shù)后殘留的患者 ，整體復(fù)發(fā)率下降三倍。當(dāng)完成腫瘤全部或部分手術(shù)切除時(shí)，放射治療可以推遲到復(fù)發(fā)時(shí)再進(jìn)行，因?yàn)樵诳刂颇[瘤方面，延遲的放射治療似乎同術(shù)后即刻的放射治療同樣有效。

放射后垂體功能減退是常見的并發(fā)癥，發(fā)生在5-40%的患者中，放射治療后10年以上的垂體功能減退的發(fā)生率可高達(dá)80%。輻射性垂體激素的缺乏以及下丘腦性缺乏癥(常伴有高泌乳素血癥)這可能會(huì)持續(xù)多年。保持總劑量< 50Gy，按1.8Gy/天分割，實(shí)施三維劑量（performing 3D dosimetry）幾乎消除了放射性壞死

和視覺并發(fā)癥。然而,放射誘發(fā)腫瘤是一種罕見的但得到確認(rèn)的并發(fā)癥，其中主要有膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、肉瘤或腦膜瘤，發(fā)生于照射后20年。根據(jù)Minninti等對接受放射治療的426例患者，隨訪5749個(gè)人年的研究，風(fēng)險(xiǎn)評估10年的發(fā)生率是2%，20年的發(fā)生率率是2.4%，30年的發(fā)生率是8.5%，發(fā)生率是一般人群的10倍。已有報(bào)道，常規(guī)外照射，而不是分割立體定向放射治療，電離輻射誘發(fā)血栓形成前狀態(tài)和血管炎性反應(yīng)加重動(dòng)脈粥樣硬化，會(huì)造成卒中等血管并發(fā)癥。。

腫瘤直徑小于3厘米，并且距離視覺通路至少3mm的患者,接受放射外科(單次療程12-18 Gy)治療，能達(dá)到83-100%的腫瘤控制，也會(huì)引起0-39%的患者出現(xiàn)垂體功能低下。分割立體定向放射治療(48-54Gy，每次分割2Gy）的發(fā)展是為了盡量減少并發(fā)癥的發(fā)生率，并相對于常規(guī)放療方法提高精確度(1-2毫米，而不是3-5毫米)。大分割方案(25 Gy，5次分割；或21 Gy，3次分割)也是有效的。

圖4. a。一名39歲的男無功能性大腺瘤患者出現(xiàn)視力障礙，雙側(cè)偏盲，嚴(yán)重頭痛和無力。病變及時(shí)蝶竇入路手術(shù)。頭痛和視力視野障礙術(shù)后立即改善。當(dāng)時(shí)，經(jīng)診斷存在垂體功能減退，予以處方激素替代治療。5個(gè)月后，腦部核磁共振成像顯示腫瘤有充分的瘤體縮小，沒有視覺通路受壓。病理分析證實(shí)腫瘤屬于促性腺激素譜系。然而,在接下來的6個(gè)月里，視力下降逐漸加重，推薦放射治療。C 放療后16個(gè)月，病變保持穩(wěn)定。病人需要皮質(zhì)醇激素和甲狀腺激素替代，視力仍然受到影響。

對于輔助的放射治療最佳時(shí)機(jī)還沒有達(dá)成共識(shí)。根據(jù)最近Sadik等研究的結(jié)果，(術(shù)后6個(gè)月前)輔助放射外科治療能產(chǎn)生與延遲放射外科(腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展時(shí))相同的長期腫瘤控制效果，有效率分別為92%和96%。此外，既沒有輔助治療也沒有延遲治療引起的額外的神經(jīng)性并發(fā)癥。然而,似乎存在一種趨勢，與延遲治療相比，輔助治療誘發(fā)的額外的內(nèi)分泌缺乏較少。另一項(xiàng)多中心研究222例患者平均隨訪68個(gè)月，得出結(jié)論認(rèn)為與預(yù)期治療后再進(jìn)行延遲放射外科治療相比，次全切除無功能性腺瘤后的早期伽瑪?shù)斗派渫饪婆c較低的放射影像學(xué)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。作者還指出延遲放射外科可能會(huì)增加患者有長期進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，但放射外科的時(shí)機(jī)尚未成熟，似乎沒有顯著影響延遲內(nèi)分泌病的比率。圖4顯示放射治療后的臨床及放射影像學(xué)穩(wěn)定的病例。

綜上所述，無論采用何種技術(shù)，術(shù)后放療的療效是毫無疑問，延遲放射治療似乎與早期治療在局部控制方面一樣有效。目前的趨勢是傾向于推遲放療到確定復(fù)發(fā)階段再進(jìn)行，以盡量減少放射性垂體功能減退或放射誘發(fā)繼發(fā)腦部腫瘤的可能性。

藥物治療

目前，缺乏針對復(fù)發(fā)的無功能性垂體腺瘤的特異性藥物治療。然而，一些藥物[卡麥角林和替莫唑胺(temozolomide)]在避免或延遲放射治療或再手術(shù)的需要的能力方面已顯示出有希望的結(jié)果。Greenman等對79例術(shù)后存在腫瘤的無功能性垂體腺瘤患者的研究，平均隨訪> 8年，顯示患者中位數(shù)每周卡麥角林的治療劑量1.5±0.7毫克能在87.3%的患者中達(dá)到腫瘤的控制，相比之下，未治療對照組中46.7%的患者中達(dá)到腫瘤的控制。此外，接受卡麥角林治療的患者中只有12.7%最終需要新的手術(shù)或放療，相比之下，對照組中41.7%最終需要新的手術(shù)或放療。有趣的是,在生長抑素受體表達(dá)程度和對卡麥角林的效應(yīng)之間的相關(guān)關(guān)系還不能確定。最近完成的巴西的140例接受手術(shù)的無功能性垂體腺瘤患者試驗(yàn)的結(jié)果中，患者隨機(jī)分為卡麥角林組和安慰劑組(政府臨床試驗(yàn)標(biāo)識(shí)號(hào):NCT03271918) 能提供有價(jià)值的臨床信息。

Losa等對31例難治性垂體腫瘤(其中10例難治性無功能垂體腺瘤和6例垂體癌)的研究中的結(jié)果表明替莫唑胺能顯著提高治療后2 年和4年的生存率，副作用最小。最近，由歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(huì)推動(dòng)的McCormmack等的研究，已證實(shí)使用替莫唑胺治療難治性腫瘤(40例垂體癌和125例難治性腺瘤)有生存獲益，治療的完全有效率，部分有效率，治療后穩(wěn)定率和治療后發(fā)生進(jìn)展率分別為6%、31%、33%和30%。有趣的是，具有激素功能的腫瘤、甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)低表達(dá)和與放療同步使用與更好的治療效應(yīng)有關(guān)。這個(gè)研究表明，大多數(shù)患者平常使用替莫唑胺至療程結(jié)束，最終會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，帶來了關(guān)于治療持續(xù)時(shí)間的問題，有建議特別是對無明顯不良反應(yīng)的患者，可持續(xù)使用替莫唑胺治療。

最近出版的歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(huì)指南支持使用替莫唑胺單藥作為一線化療(前三個(gè)周期后有效應(yīng)患者的維持治療至少6個(gè)月)治療難治性垂體腫瘤一旦腫瘤進(jìn)展得到證實(shí)。

存在爭議的問題和新興的治療方法

關(guān)于復(fù)發(fā)無功能性垂體腺瘤的治療方面仍然存在一些未解決的問題。是否選擇特定的手術(shù)入路會(huì)影響整體全切除的機(jī)會(huì)仍有爭議。眾所周知內(nèi)窺鏡方法可以更好地顯示腫瘤瘤腔和鞍區(qū)側(cè)面結(jié)構(gòu)。然而，唇下經(jīng)蝶竇入路能得到最寬的路徑。雖然外科醫(yī)生的偏好似乎極大地制約著方法的選擇，印象中資深外科醫(yī)生傾向于選擇唇下入路，而年輕的外科醫(yī)生可能會(huì)更喜歡內(nèi)窺鏡入路。

尚缺乏足夠的數(shù)據(jù)，根據(jù)不同的免疫組化的無功能垂體腺瘤的不同類型輔助放射治療的最佳的時(shí)間。目前的趨勢是按照新的WHO分類定義的難治性病變應(yīng)提供早期放射治療。然而,需要進(jìn)行長期隨訪確定對每個(gè)無功能性垂體腺瘤亞型的有效性和安全性。

越來越多的證據(jù)表明，當(dāng)放射治療尚未立即考慮進(jìn)行時(shí)，卡麥角林的可以常規(guī)（on a regular basis as)作為輔助治療針對部分切除的無功能性垂體腺瘤。這一事實(shí)需要進(jìn)一步研究，并在未來設(shè)計(jì)良好的試驗(yàn)中加以證實(shí)。

另一個(gè)有爭議的問題是體積測量是否是腫瘤測量所必要的，以確定和量化無功能性垂體腺瘤瘤的進(jìn)展程度。考慮到無功能性垂體腺瘤相對較小，憑借通常的放射影像學(xué)評估標(biāo)準(zhǔn)證實(shí)進(jìn)展具有相當(dāng)困難。在理想情況下，借助立方毫米級的特定體積變化能夠更早地識(shí)別進(jìn)展，并幫助預(yù)期治療。到目前為止，尚難確定最小的殘留大小或腫瘤生長速度的臨界值指證再次手術(shù)或輔助治療。

對于新興的治療方法，仍然缺乏體內(nèi)的臨床經(jīng)驗(yàn)以證實(shí)任何新藥物治療的療效。生長抑素類似物已經(jīng)證明可以緩解無功能性垂體腺瘤的癥狀，可能與抗腫瘤作用無關(guān)。帕瑞肽(Pasireotide)，是一種與除生長抑素受體亞型4外的所有生長抑素受體都有親和力的生長抑素類似物，在體外被證明具有有效性，雖然(政府臨床試驗(yàn)標(biāo)識(shí)號(hào):NCT01283542)正在進(jìn)行II期試驗(yàn)，但在體內(nèi)的數(shù)據(jù)仍然缺乏。生長抑素類似物結(jié)合多巴胺受體劑也未能改善療效。最后，雷帕霉素靶蛋白mTOR( mammalian target of rapamycin）路徑抑制劑治療結(jié)合生長抑素類似物奧曲肽只有在體外才顯示出有希望的結(jié)果。

結(jié)論

手術(shù)是目前公認(rèn)的無功能性垂體瘤的主要治療方法。然而，至少有一半的案例導(dǎo)致次全切除或部分切除，導(dǎo)致顯著的復(fù)發(fā)率。輔助放射治療是一種有效的控制腫瘤生長的方法，但有相關(guān)的潛在的惱人的并發(fā)癥。體積大的腫瘤腫塊壓迫視覺通路有指證再次手術(shù)。到目前為止，雖然卡麥角林和替莫唑胺顯示出良好的效果，但還沒有現(xiàn)成的標(biāo)準(zhǔn)化的藥物治療方案。

新的WHO垂體腫瘤分類是基于免疫組織化學(xué)和轉(zhuǎn)錄因子方法學(xué)，而不僅僅是激素的分泌。這種分類能識(shí)別可能受益于早期輔助治療的一組不同的難治性的無功能性垂體腺瘤。盡管如此，無功能性垂體腺瘤患者的總體預(yù)期壽命縮短，主要是由于垂體功能減退和與治療有關(guān)的并發(fā)癥。充足的激素替代，現(xiàn)代適形放射方案和徹底的手術(shù)切除應(yīng)該會(huì)盡量減少中長期并發(fā)癥。復(fù)發(fā)的無功能性垂體腫瘤患者的治療，理想上從外科醫(yī)生、內(nèi)分泌科醫(yī)生、放射腫瘤科醫(yī)生、眼科醫(yī)生、病理科醫(yī)生和神經(jīng)放射科醫(yī)生組成的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的協(xié)作工作中獲益，應(yīng)該會(huì)提供個(gè)體化治療，預(yù)判病情惡化。

表3.神經(jīng)外科醫(yī)師大會(huì)關(guān)于無功能性垂體腺瘤的指南中的建議摘要及評價(jià)和循證水平