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藥品出現(xiàn)短缺的問(wèn)題在各個(gè)國(guó)家地區(qū)并非罕見(jiàn)，即使是全球第一大醫(yī)藥市場(chǎng)的美國(guó)，其藥品短缺問(wèn)題也一直存在。2024年4月的一則報(bào)道顯示，根據(jù)美國(guó)衛(wèi)生系統(tǒng)藥劑師協(xié)會(huì)公布的信息，2024年一季度，美國(guó)有323種藥品出現(xiàn)短缺，達(dá)到了近30年來(lái)的最高紀(jì)錄。當(dāng)前，美國(guó)FDA對(duì)藥品短缺問(wèn)題的定義為美國(guó)境內(nèi)對(duì)藥物的需求或預(yù)計(jì)需求超過(guò)藥物供應(yīng)的現(xiàn)象。 美國(guó)藥品短缺現(xiàn)狀 筆者對(duì)美國(guó)FDA公布的短缺藥數(shù)據(jù)進(jìn)行了整理。截至2024年10月底，共有219個(gè)品種仍為短缺/停產(chǎn)狀態(tài)。其中，兒科用藥短缺明顯，占比達(dá)到14.2%。按治療領(lǐng)域看，內(nèi)分泌代謝用藥、胃腸道用藥、神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥、抗腫瘤藥、麻醉藥、抗菌藥、中樞性鎮(zhèn)痛藥和眼科用藥是主要類(lèi)別，合計(jì)占比接近三分之二。 截至2024年10月底 美國(guó)短缺藥品涉及治療領(lǐng)域情況  圖源：中國(guó)醫(yī)保商會(huì)整理 按劑型看，注射劑短缺情況尤為明顯，占比為48%，其次為片劑，占比21%，其他包括膠囊劑、顆粒劑、混懸劑等口服劑型和膏劑、栓劑、噴霧劑等外用劑型。 2001年1月-2024年9月 美國(guó)短缺藥品中注射劑占比（%）  圖源：美國(guó)衛(wèi)生系統(tǒng)藥劑師協(xié)會(huì)，下同 藥品短缺原因探析 造成藥品短缺的風(fēng)險(xiǎn)因素較多，涉及藥品的生產(chǎn)、流通、使用等多個(gè)環(huán)節(jié)，任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)問(wèn)題均可能造成短缺。美國(guó)猶他大學(xué)開(kāi)展的一項(xiàng)藥物信息服務(wù)調(diào)查研究顯示，2023年美國(guó)生產(chǎn)商報(bào)告的藥品短缺原因統(tǒng)計(jì)中，供需問(wèn)題、生產(chǎn)環(huán)節(jié)問(wèn)題、商業(yè)化決策和原輔料問(wèn)題合計(jì)占到了40%的比重。  具體來(lái)看，大致可歸結(jié)為市場(chǎng)供應(yīng)限制、產(chǎn)品特定問(wèn)題以及報(bào)銷(xiāo)和市場(chǎng)準(zhǔn)入限制三大類(lèi)。 現(xiàn)存市場(chǎng)采購(gòu)付費(fèi)模式導(dǎo)致的單一供應(yīng)商來(lái)源。美國(guó)仿制藥依托集團(tuán)采購(gòu)組織（Group Purchasing Organization，GPO）和藥品福利管理（Pharmacy Benefit Management，PBM）兩方整合需方需求實(shí)現(xiàn)以量換價(jià)。GPO通過(guò)強(qiáng)大的議價(jià)能力將院內(nèi)仿制藥價(jià)格控制在相對(duì)低廉的水平，PBM則通過(guò)設(shè)置處方集，對(duì)美國(guó)近70%的處方進(jìn)行審核來(lái)影響藥品用量。 在這一體系中，GPO巨頭（如Vizient, Premier, HealthTrust, Cardinal Health等）扮演著舉足輕重的角色，共占據(jù)了約90%的市場(chǎng)份額。仿制藥想進(jìn)入醫(yī)院市場(chǎng)，必須贏(yíng)得GPO的低利潤(rùn)產(chǎn)品的唯一來(lái)源合同，進(jìn)一步促成了生產(chǎn)商的加速整合，批量合同成為了保持業(yè)務(wù)運(yùn)營(yíng)的唯一途徑，最終導(dǎo)致大量仿制藥市場(chǎng)為少量巨頭所壟斷。誠(chéng)然，行業(yè)集中度高可以激活企業(yè)的經(jīng)營(yíng)機(jī)制創(chuàng)新，帶動(dòng)行業(yè)進(jìn)步與發(fā)展，但高度集中的供應(yīng)結(jié)構(gòu)同樣存在脆弱性的問(wèn)題，若制藥企業(yè)因各種外部原因停產(chǎn)，而其他制藥企業(yè)缺乏相應(yīng)的產(chǎn)能，使用終端則往往沒(méi)有額外足量的儲(chǔ)備或替代供應(yīng)商可選，難以迅速填補(bǔ)空缺。例如腹膜透析液（Peritoneal dialysis injection）在2024年10月11日進(jìn)入FDA短缺藥名單，當(dāng)前主要供貨企業(yè)是百特（Baxter Healthcare）。美國(guó)今年9月底開(kāi)始的颶風(fēng)使百特在北卡羅來(lái)納（North Carolina）的工廠(chǎng)停工停產(chǎn)，導(dǎo)致美國(guó)本土包括大輸液在內(nèi)的相應(yīng)產(chǎn)品出現(xiàn)短缺。百特不得不緊急啟用在中國(guó)廣州、新加坡兀蘭和愛(ài)爾蘭卡斯?fàn)柊偷鹊氐姆止具M(jìn)行生產(chǎn)調(diào)配。 其次，市場(chǎng)缺乏對(duì)專(zhuān)注于持續(xù)改進(jìn)和早期發(fā)現(xiàn)供應(yīng)鏈問(wèn)題的藥品生產(chǎn)商的獎(jiǎng)勵(lì)機(jī)制。目前FDA僅采取將未能及時(shí)通報(bào)停產(chǎn)的生產(chǎn)商判定為不合規(guī)行為，會(huì)向其發(fā)送警告信，表示生產(chǎn)商在提升產(chǎn)品質(zhì)量和供應(yīng)鏈韌性方面的投入存在不足。在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈的環(huán)境下，部分生產(chǎn)商可能更傾向于追求短期利潤(rùn)，而忽視了長(zhǎng)期的質(zhì)量控制和供應(yīng)鏈建設(shè)，加劇了藥品短缺的風(fēng)險(xiǎn)。 此外，物流和藥品監(jiān)管方面的挑戰(zhàn)也是導(dǎo)致美國(guó)藥品短缺問(wèn)題的重要因素之一。藥品的物流過(guò)程涉及多個(gè)環(huán)節(jié)，從出廠(chǎng)放行前的包裝、入庫(kù)，到運(yùn)輸環(huán)節(jié)的承運(yùn)、監(jiān)控、儲(chǔ)存等，任何一個(gè)環(huán)節(jié)均可導(dǎo)致藥品供應(yīng)中斷。同時(shí)，美國(guó)FDA對(duì)藥品的監(jiān)管要求嚴(yán)格，藥品生產(chǎn)必須符合cGMP，部分生產(chǎn)商可能為了降低成本，減少質(zhì)量管理投入，一旦FDA在現(xiàn)場(chǎng)檢查中發(fā)現(xiàn)質(zhì)量問(wèn)題，便會(huì)以警告信的形式要求企業(yè)整改，并視情況可能會(huì)采取暫停市場(chǎng)使用或召回等措施，導(dǎo)致供應(yīng)中斷。例如，2022年11月，F(xiàn)DA的藥品檢查員在對(duì)印度Intas Pharmaceuticals的一家工廠(chǎng)開(kāi)展生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)，發(fā)現(xiàn)駛離現(xiàn)場(chǎng)的一輛垃圾車(chē)中裝有數(shù)百個(gè)文件碎片的垃圾袋，并注意到該工廠(chǎng)有系統(tǒng)性掩蓋其質(zhì)量問(wèn)題的可能。盡管該公司生產(chǎn)的順鉑注射液占美國(guó)市場(chǎng)需求量比重接近50%，F(xiàn)DA最終還是宣布禁止其生產(chǎn)的藥品進(jìn)口。 FDA采取解決的措施 為響應(yīng)2012年7月頒布的《FDA安全與創(chuàng)新法案》，F(xiàn)DA設(shè)立了專(zhuān)門(mén)負(fù)責(zé)藥品短缺的協(xié)調(diào)機(jī)構(gòu)，由FDA藥品評(píng)價(jià)研究中心（CDER）、生物制品評(píng)價(jià)研究中心（CBER）和監(jiān)管事務(wù)辦公室（ORA）聯(lián)合組建了藥品短缺問(wèn)題應(yīng)對(duì)工作小組，并在每個(gè)FDA管理大區(qū)的監(jiān)管事務(wù)辦公室中指派了區(qū)域藥品短缺協(xié)調(diào)員（District Drug Shortage Coordinator），負(fù)責(zé)將本區(qū)域內(nèi)發(fā)現(xiàn)的相關(guān)問(wèn)題梳理、研究并上報(bào)。 面對(duì)日益嚴(yán)峻的短缺藥問(wèn)題，美國(guó)FDA采取了平衡藥品安全和加強(qiáng)監(jiān)管靈活性的系列措施，包括建立藥物短缺停產(chǎn)報(bào)告制度及短缺藥品清單、與生產(chǎn)商建立良好的溝通渠道、加速審查、重新包裝并延長(zhǎng)已有產(chǎn)品的使用期限等。 FDA通過(guò)加速審查緩解藥品短缺問(wèn)題，在面臨美國(guó)境內(nèi)產(chǎn)能有限的情況下，FDA會(huì)靈活地對(duì)醫(yī)療必需藥品的臨時(shí)新來(lái)源給予充分考慮，向其境外供應(yīng)商發(fā)送信函，緊急授權(quán)有關(guān)產(chǎn)品進(jìn)口。例如自2023年3月起，美國(guó)包括順鉑（Cisplatin）注射液在內(nèi)的17種抗癌藥出現(xiàn)短缺，美國(guó)FDA不得不向我國(guó)藥企齊魯制藥求助，函詢(xún)是否可向美國(guó)市場(chǎng)提供短缺藥順鉑注射液。郵件發(fā)送之時(shí)，齊魯藥業(yè)已有23款產(chǎn)品在美國(guó)獲批，但不包括順鉑注射液。FDA給予齊魯藥業(yè)特殊通道，在一定時(shí)間內(nèi)可使用在中國(guó)注冊(cè)上市生產(chǎn)的順鉑注射液產(chǎn)品向美國(guó)境內(nèi)供貨，同時(shí)齊魯藥業(yè)也加緊推進(jìn)該產(chǎn)品在美國(guó)的ANDA申請(qǐng)。2023年齊魯制藥分三批向美國(guó)出口順鉑注射液，第一批為1.8萬(wàn)余支，第二批為4.5萬(wàn)余支，第三批約為8-9萬(wàn)支，總計(jì)約14.3萬(wàn)支-15.3萬(wàn)支。到今年5月份，齊魯制藥已成功獲得順鉑注射液1mg/ml的美國(guó)ANDA批文。此外，F(xiàn)DA對(duì)有條件恢復(fù)生產(chǎn)短缺藥的生產(chǎn)商提交的材料也會(huì)加速審查，同時(shí)會(huì)制定風(fēng)險(xiǎn)緩解措施，即使在不完全滿(mǎn)足質(zhì)量保證要求的情況下，也允許放行單個(gè)批次的藥品。例如對(duì)于某些短缺藥，在已有庫(kù)存有效期屆滿(mǎn)后，依托于生產(chǎn)商提供的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，經(jīng)FDA審查后可允許繼續(xù)使用，并要求產(chǎn)品應(yīng)符合有關(guān)貯存要求，盡量爭(zhēng)取風(fēng)險(xiǎn)獲益的平衡點(diǎn)。 除了監(jiān)管部門(mén)直接的參與外，美國(guó)配藥藥房，特別是503A與503B兩類(lèi)調(diào)配藥房(Compounding pharmacies)，在緩解藥品短缺、保障藥品可及性方面發(fā)揮著一定作用。許多患者因?qū)λ幤分械姆腔钚猿煞诌^(guò)敏或出于依從性考慮而需要特定劑量或劑型（如液體制劑而非藥丸）等原因，需要定制化的藥物解決方案，對(duì)調(diào)配藥房的依賴(lài)日益凸顯。美國(guó)藥劑師協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，美國(guó)大約有56000家社區(qū)藥房，其中7500家專(zhuān)門(mén)作為調(diào)配藥房。從分類(lèi)上，503A藥房主要根據(jù)個(gè)別處方進(jìn)行藥物調(diào)配，常為社區(qū)提供藥品。而503B藥房，即“外包型場(chǎng)地”（outsourcing facilities），除了可以調(diào)配藥物外，還能大批量生產(chǎn)無(wú)菌藥物，并銷(xiāo)售給醫(yī)院、診所等醫(yī)療保健場(chǎng)所，該類(lèi)藥房需在FDA登記場(chǎng)地并滿(mǎn)足cGMP要求，F(xiàn)DA將基于風(fēng)險(xiǎn)決定是否對(duì)其實(shí)施現(xiàn)場(chǎng)檢查。 例如，2022年四季度Wegovy（司美格魯肽）和Zepbound（替爾泊肽）等用于治療肥胖癥和糖尿病的藥品出現(xiàn)周期性供應(yīng)短缺時(shí)，調(diào)配藥房可根據(jù)FDA制定的規(guī)范流程進(jìn)行定制調(diào)配，并以極低的價(jià)格進(jìn)行銷(xiāo)售。然而，由于調(diào)配藥物實(shí)際上未經(jīng)FDA審評(píng)審批，其安全性和有效性并未得到評(píng)估，一些復(fù)合制劑添加了如維生素B12或B6等額外成分，或?qū)⒒钚猿煞忠猿甥}的形式進(jìn)行制劑加工，導(dǎo)致了使用劑量問(wèn)題或不良事件發(fā)生。出于對(duì)藥品質(zhì)量安全有效和經(jīng)濟(jì)效益的擔(dān)憂(yōu)，禮來(lái)和諾和諾德期望FDA叫停調(diào)配藥房對(duì)該類(lèi)產(chǎn)品的配置和銷(xiāo)售，并要求FDA考慮將相關(guān)品種納入可證明難以配藥的藥品清單（DDC List）。 企業(yè)出海機(jī)遇 仿制藥利潤(rùn)微薄、市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈是多數(shù)市場(chǎng)的共性特征。但即便如此，美國(guó)市場(chǎng)仿制藥價(jià)格相較全球平均水平仍明顯高出不少，2022年，美國(guó)仿制藥平均價(jià)格排名在全球第十位，歐洲地區(qū)的法國(guó)、德國(guó)、意大利等仿制藥價(jià)格均在大約不到美國(guó)三分之二的水平左右，日本仿制藥價(jià)格更是僅有美國(guó)的40%。因此，對(duì)我國(guó)制劑企業(yè)出海而言，美國(guó)市場(chǎng)仍然是不可或缺的“陣地”之一。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，截止2023年，我國(guó)制藥企業(yè)累計(jì)獲得美國(guó)ANDA文號(hào)接近900個(gè)，以華海藥業(yè)、恒瑞醫(yī)藥、東陽(yáng)光藥業(yè)、人福醫(yī)藥、齊魯制藥、普利制藥、復(fù)星醫(yī)藥、石藥集團(tuán)等為代表的一批中國(guó)制藥企業(yè)，已經(jīng)在美國(guó)市場(chǎng)成功獲得了相當(dāng)數(shù)量的ANDA批準(zhǔn)，彰顯了企業(yè)的深厚積累。例如，華海作為國(guó)內(nèi)第一家制劑通過(guò)美國(guó)FDA批準(zhǔn)的企業(yè)，公開(kāi)信息顯示目前華海已在美國(guó)市場(chǎng)獲得了超過(guò)90個(gè)ANDA文號(hào)。據(jù)IQVIA有關(guān)統(tǒng)計(jì)，華海在美有實(shí)際銷(xiāo)售業(yè)務(wù)的58個(gè)仿制藥品種中，有32個(gè)品種市場(chǎng)份額占有率居全美前三。 美國(guó)短缺藥問(wèn)題提示了國(guó)內(nèi)業(yè)界同行需重視前瞻性布局、強(qiáng)化信息資源整合，以便在機(jī)遇窗口開(kāi)啟時(shí)精準(zhǔn)把握。關(guān)于當(dāng)前美國(guó)仿制藥短缺的最新動(dòng)態(tài)，可通過(guò)多種權(quán)威渠道獲取：如美國(guó)專(zhuān)注醫(yī)療新聞?lì)I(lǐng)域的媒體報(bào)道、美國(guó)FDA、衛(wèi)生系統(tǒng)藥劑師協(xié)會(huì)（ASHP）及仿制藥協(xié)會(huì)（GPhA）等維護(hù)的短缺數(shù)據(jù)庫(kù)，均提供了詳盡且動(dòng)態(tài)更新的短缺藥品清單。此外，美國(guó)各地區(qū)政府的衛(wèi)生機(jī)構(gòu)也會(huì)定期發(fā)布其轄區(qū)內(nèi)的藥物短缺報(bào)告以供參考。 |
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來(lái)自： mandy53wiuq5i6 > 《藥市場(chǎng)》
