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前言： 自十九世紀(jì)八十年代發(fā)現(xiàn)愛斯基摩人心血管疾病發(fā)生率低與食用富含Omega-3脂肪酸的海魚有關(guān)后[1]，人們開啟了對(duì)于Omega-3脂肪酸的心血管獲益的探索，距今長(zhǎng)達(dá)50年之久。既往薈萃分析顯示，僅二十碳五烯酸（EPA）和混合EPA/二十二碳六烯酸（DHA）補(bǔ)充劑可降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[2]，然而，關(guān)于高純度EPA制劑、DHA+EPA混合魚油制劑的多個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示兩者用于降低心血管事件存在完全不同的結(jié)果[3]。 一、較高的DHA水平可能會(huì)降低EPA對(duì)心血管事件的保護(hù)作用 為了探索DHA是否會(huì)影響EPA降低MACE風(fēng)險(xiǎn)，Viet T. Le等人開展了一項(xiàng)回顧性研究[3]，共納入987名在INSPIRE生物庫(kù)登記并接受冠狀動(dòng)脈造影的患者，通過用快速通量液相色譜-質(zhì)譜法量化EPA和DHA的血漿水平，并分別在未校正、相互調(diào)整和對(duì)合并癥、EPA+DHA和EPA/DHA比值進(jìn)行校正的情況下，探討了不同因素對(duì)長(zhǎng)期（10年）MACE（全因死亡、心肌梗死、卒中、心力衰竭住院）的影響。該研究是最早證明DHA可能會(huì)削弱EPA的心臟保護(hù)作用的研究之一，研究結(jié)果最早在2021年ACC大會(huì)上公布，全文于2023年8月23日發(fā)表在Frontiers in Cardiovascular Medicine上。 研究結(jié)果顯示： ①較高水平的EPA（而非DHA）與較低的MACE風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。
圖1. 基線EPA和DHA四分位數(shù)的10年MACE風(fēng)險(xiǎn)比（未調(diào)整和調(diào)整），Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸用于未調(diào)整值和調(diào)整值?；€根據(jù)年齡、性別、高脂血癥、慢性阻塞性肺病、既往他汀類藥物使用、CAD和PCI家族史進(jìn)行調(diào)整（下同）。 所有EPA相關(guān)分析均顯示，EPA水平與心血管事件相關(guān)，較高的EPA水平與較低的MACE風(fēng)險(xiǎn)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。經(jīng)DHA調(diào)整后，較高EPA血漿水平所產(chǎn)生的保護(hù)作用進(jìn)一步擴(kuò)大，提示DHA可能會(huì)降低EPA的心血管保護(hù)作用。 所有DHA相關(guān)分析均未顯示其與較低的MACE風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。當(dāng)根據(jù)EPA水平進(jìn)行調(diào)整時(shí)，無(wú)論是否對(duì)其他合并癥進(jìn)行調(diào)整，DHA都顯示出增加MACE風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)。 ②當(dāng)與EPA聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，較高的DHA可能會(huì)削弱EPA的心血管獲益，并且在EPA含量較低的情況下，會(huì)增加MACE的風(fēng)險(xiǎn)。
圖2. EPA/DHA≤1與EPA/DHA >1的10年MACE發(fā)生率。
圖3. 基線EPA/DHA比值的10年MACE結(jié)果Kaplan-Meier曲線。 二、EPA和DHA降低TG之外的多向性效應(yīng) Omega-3脂肪酸中的EPA和DHA均具有改善血脂譜的作用，但其心血管保護(hù)作用可能來(lái)自于降脂之外的多向性效應(yīng)[4]，EPA的抗血小板作用可能是高純度魚油降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的主要機(jī)制。此外，EPA和DHA對(duì)膜結(jié)構(gòu)、脂質(zhì)氧化率、炎癥生物標(biāo)志物和組織分布的影響也是不同的[5]。
圖4. EPA與DHA的功能與對(duì)ASCVD影響的不同點(diǎn)[4-8]。
EPA在膜內(nèi)具有穩(wěn)定、延伸的構(gòu)象，可降低膜流動(dòng)性，從而抑制氧自由基通過脂質(zhì)雙層的傳播，同樣可保持膜中 膽固醇的正常分布[6]。其抗氧化作用是其他降TG藥物無(wú)法復(fù)制的，且作用持久[4]。與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)作用增強(qiáng)，顯著抑制了膜膽固醇結(jié)晶域形成，從而穩(wěn)定斑塊，在動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展中起到直接保護(hù)作用[4]。 相比之下，DHA在膜內(nèi)經(jīng)歷快速異構(gòu)化從而導(dǎo)致脂質(zhì)流動(dòng)性增加，不利于細(xì)胞膜穩(wěn)定性的維持，同時(shí)，DHA無(wú)法阻止脂質(zhì)氧化，無(wú)法減少膜膽固醇結(jié)晶域形成[6]。
EPA與DHA 最主要 區(qū)別 是 其 代謝 途徑 的 差異 ， E PA 是 二十碳 五 烯酸 ， 與 花生四烯酸 （ 二十碳四烯酸 ） 結(jié)構(gòu) 非常 相似 ， 二者 在 細(xì)胞 膜 磷脂 中 有著 競(jìng)爭(zhēng)性 關(guān)系 且 有著 共同 的 代謝 通路 ， 但 兩者 代謝 產(chǎn)物 有 差異 。 在 血小板 內(nèi) 花生四烯酸的 產(chǎn)物 為 T XA 2 ， 具有 較強(qiáng)的 促栓 作用 ， 而 E P A 在 血小板 內(nèi) 的 產(chǎn)物 為 T XA 3 ， 與 T XA 2 不同 , T XA 3 沒有 促栓 活性 ， 這是 E PA 產(chǎn)生 抗栓 作用 的 基礎(chǔ) 。 服用 大劑量 EPA 之后 ， 細(xì)胞膜 磷脂 中 的 花生四烯酸 可 大部分 被 EPA 取代 ， 結(jié)果 血小板 內(nèi) 具有 促 栓 作用 的 T XA 2 濃度 顯著 降低 ， 使 EPA 表現(xiàn)出 較強(qiáng)的 抗血小板 作用 。 同時(shí)，EPA還可代謝為5-系列白三烯（B5、C5和D6），發(fā)揮多種抗炎作用 [4] 。DHA為二十二碳六烯酸，結(jié)構(gòu)的差異導(dǎo)致其代謝了路徑與EPA和花生四烯酸完全不同，不參與前列腺素類物質(zhì)生成，在功能上就不會(huì)與花生四烯酸產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用。但在結(jié)構(gòu)上，DHA會(huì)搶占EPA在磷脂上的位點(diǎn)，也有研究顯示DHA對(duì)環(huán)氧化酶具有一定抑制作用（機(jī)制類似阿司匹林之外的非甾體類消炎藥物），DHA的這些特點(diǎn)會(huì)削弱EPA的抗栓作用，這部分解釋了DHA對(duì)EPA心血管保護(hù)作用的干擾。 總之，EPA在以藥理劑量給藥時(shí)會(huì)與花生四烯酸（AA）競(jìng)爭(zhēng)COX，增加EPA/AA比值 [ 7] ，可減少血栓素A2生成，促進(jìn)TXA3 生成，從而抑制血小板活性，被視為EPA心血管獲益的重要機(jī)制之一 [4] 。 三、指南推薦積極推薦IPE(EPA≥96%，完全不含DHA)用于降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)
2023年發(fā)表的《Omega-3脂肪酸在心血管疾病防治中的作用中國(guó)專家共識(shí)》也明確指出，血清EPA水平是IPE臨床獲益的關(guān)鍵，而DHA的升高可能會(huì)減少EPA的一部分保護(hù)作用。并指出INSPIRE研究證實(shí)，當(dāng)EPA聯(lián)合DHA時(shí)，較高的DHA水平會(huì)削弱EPA的心血管獲益[4]。 今年以來(lái)發(fā)表的《中國(guó)血脂管理指南（2023）》[9]、《Omega-3脂肪酸在心血管疾病防治中的作用中國(guó)專家共識(shí)》[4]、《中國(guó)腦血管病臨床管理指南（第二版）》[10]和《高甘油三酯血癥臨床管理多學(xué)科專家共識(shí)》[11]，均積極推薦IPE用于伴TG升高的ASCVD患者以進(jìn)一步降低心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)。IPE（唯思沛?）是迄今FDA唯一獲批的可降低心腦血管事件的降TG處方藥。盡管臨床上可選用貝特類藥物、處方級(jí)ω-3脂肪酸和煙酸類藥物等來(lái)治療HTG，但除REDUCE-IT研究外，目前尚缺乏降TG藥物改善心腦血管預(yù)后的直接研究證據(jù)。 專家簡(jiǎn)介
史旭波 教授 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院
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