★ 肺部相比腸道微生物較少，但也存在

肺部環(huán)境通常不適合細(xì)菌群落的發(fā)育，導(dǎo)致與腸道環(huán)境相比，細(xì)菌復(fù)制率相對(duì)較低，生物量也較低(10³-10⁵VS10¹¹-10¹²個(gè)細(xì)菌/克組織)。

健康個(gè)體的上呼吸道(URT)微生物群更復(fù)雜一些，其中口腔共生菌普遍存在。相比之下，下呼吸道(LRT)的微生物群生物量較低，其組成受上呼吸道微吸入的影響，同時(shí)因粘膜纖毛活動(dòng)和先天免疫功能的作用，局部微生物復(fù)制受到限制。

大量研究表明，健康的肺部含有擬桿菌門(mén)(Bacteroidetes)和厚壁菌門(mén)(Firmicutes)的微生物群，其中普雷沃氏菌(Prevotella)、鏈球菌(Streptococcus)、奈瑟菌(Neisseria)、嗜血桿菌屬(Haemophilus)、梭桿菌屬(Fusobacterium)和Veilonella是最豐富的屬。

16S rRNA 分析確定了健康URT和LRT之間微生物群的空間差異。從口腔到下肺不斷發(fā)現(xiàn)與鏈球菌屬的細(xì)菌重疊。然而，葡萄球菌通常棲息在上呼吸道，而普雷沃氏菌屬和韋榮氏菌主要棲息在下呼吸道。

★ 呼吸道微生物定植在出生后就開(kāi)始

呼吸道定植在出生后24小時(shí)內(nèi)立即開(kāi)始。在健康狀態(tài)下，來(lái)自鏈球菌屬(Streptococcus)、葡萄球菌屬(Staphylococcus)、普雷沃氏菌屬(Prevotella)、莫拉氏菌屬(Moraxella)、嗜血桿菌屬(Haemophilus)、乳桿菌屬(Lactobacillus)、棒狀桿菌屬(Corynebacterium)和Dolosigranulum的物種代表了生命早期呼吸道的初始定植者，有助于平衡和動(dòng)態(tài)的微生物群落。

從新生兒到成熟期，呼吸道中的細(xì)菌數(shù)量逐漸增加，多樣性和功能能力受到分娩方式、母乳喂養(yǎng)、抗生素使用和煙霧暴露等因素的影響。動(dòng)物模型研究顯示，出生后前兩周內(nèi)細(xì)菌量明顯增加，菌群從γ‐變形菌綱和厚壁菌門(mén)逐步轉(zhuǎn)向擬桿菌門(mén)。

★ 微生物可以通過(guò)空氣吸入和擴(kuò)散進(jìn)肺部

微生物遷移是通過(guò)吸入空氣中的細(xì)菌、沿粘膜表面直接擴(kuò)散發(fā)生的，后者被認(rèn)為是健康受試者中占主導(dǎo)地位和普遍存在的途徑。事實(shí)上，下呼吸道的細(xì)菌群落在很大程度上類(lèi)似于口腔微生物群的組成。

與微生物群落具有高度抗性的高生物量粘膜(即口腔、腸道)的微生物相比，肺微生物組的動(dòng)態(tài)性質(zhì)可能是一個(gè)重要的獨(dú)特特性。

★ 影響肺部微生物群的因素

影響肺微生物組成的因素主要有以下幾個(gè)方面：

1.宿主因素

-年齡

-性別

-體重

-遺傳因素

-健康狀況(基礎(chǔ)疾病)

2.環(huán)境因素

-空氣質(zhì)量

-吸煙

-職業(yè)暴露

-居住環(huán)境

3.生活方式因素

-飲食

-口腔衛(wèi)生

-運(yùn)動(dòng)

-抗生素使用

4.其他因素

-季節(jié)變化

-醫(yī)院環(huán)境暴露

-抗生素的使用

-疫苗接種

★ 肺部微生物群的變化與疾病存在相關(guān)性

比較患病肺和健康肺發(fā)現(xiàn)，肺部微生物組成存在顯著差異，疾病狀況與細(xì)菌多樣性的喪失有關(guān)，或者與一小群分類(lèi)群的優(yōu)勢(shì)有關(guān)。微生物菌群失調(diào)是各種肺部疾病的特征，其中微生物多樣性減少可能與疾病進(jìn)展有關(guān)。

肺微生物組的生長(zhǎng)條件在病理過(guò)程中發(fā)生了顯著變化，導(dǎo)致適合受傷氣道的疾病和患者的微生物群落。例如肺部富集的口腔厭氧菌群(如Prevotella和Veillonella)與炎癥增強(qiáng)和免疫反應(yīng)改變導(dǎo)致的感染易感性增加有關(guān)。

此外，肺微生物群成分的改變對(duì)某些個(gè)體造成更大的感染風(fēng)險(xiǎn)。肺微生物群的改變與多種肺部疾病的惡化有關(guān)，不同的細(xì)胞免疫反應(yīng)與暴露于各種肺部微生物有關(guān)。例如在慢性肺部炎癥中，來(lái)自病理性人支氣管肺泡系統(tǒng)的假單胞菌(Pseudomonas)和乳桿菌(Lactobacillus)的富集與Th17型反應(yīng)的增強(qiáng)相關(guān)。一些致病體還會(huì)誘導(dǎo)嚴(yán)重的不依賴(lài)性Toll樣受體2的氣道炎癥和肺部免疫病理學(xué)。

呼吸道微生物組成影響人類(lèi)和小鼠的炎癥反應(yīng)，調(diào)控肺γδ T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17及肺泡巨噬細(xì)胞的分化，并影響抵抗呼吸道感染的能力。副流感嗜血桿菌通過(guò)TLR4激活促炎反應(yīng)，阻礙皮質(zhì)類(lèi)固醇通路，誘導(dǎo)炎癥性Th2途徑，最終導(dǎo)致支氣管反應(yīng)。

健康和呼吸道感染期間的肺微生物群和免疫

doi: 10.3390/ijms25074051.

★ 不同人群易感的病原體有所差異

由流感嗜血桿菌和肺炎克雷伯菌引起的肺炎易在50歲以上的慢性阻塞性肺病或酗酒患者中傳播，而由肺炎支原體和肺炎衣原體引起的肺炎則在兒童中更為廣泛。由呼吸道合胞病毒(RSV)和腺病毒引起的病毒性肺炎在健康人群中很少見(jiàn)，而由流感病毒引起的肺炎仍然是老年人和基礎(chǔ)疾病患者高死亡率的原因。

在成人中，肺炎鏈球菌(S.Pneumonia)、乳桿菌(Lactobacilli)和羅斯氏菌屬(Rothia)的優(yōu)勢(shì)與肺炎有關(guān)。新生兒中肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌或莫拉菌的定植與患支氣管炎的風(fēng)險(xiǎn)較高有關(guān)。在流感患者中還發(fā)現(xiàn)假單胞菌增多。

主要病原體檢測(cè)陽(yáng)性率年齡組差異

來(lái)源：中國(guó)疾病預(yù)防控制中心

★ 呼吸道病原體感染導(dǎo)致肺部疾病的發(fā)展

人體研究表明，不同菌株的早期定植與發(fā)生呼吸道感染的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。因此，病原體感染和微生物相互作用都可能影響疾病的進(jìn)程。從生態(tài)學(xué)上講，感染的特點(diǎn)是微生物負(fù)荷增加和群落多樣性減少，以及宿主炎癥和組織損傷增加。上呼吸道微生物組的改變是導(dǎo)致肺炎的細(xì)菌感染發(fā)生的原因。

最近的一項(xiàng)研究描述了嚴(yán)重肺部感染中病毒復(fù)制的顯著增加，以及輕度和重度疾病患者之間微生物相互作用的差異，尤其是與常見(jiàn)病原菌之間的關(guān)聯(lián)。流感導(dǎo)致的高死亡風(fēng)險(xiǎn)主要?dú)w因于繼發(fā)性細(xì)菌感染。病毒通過(guò)多種機(jī)制增加了宿主對(duì)細(xì)菌定植的脆弱性。

注：鼻內(nèi)接種H1N1病毒以模擬人類(lèi)流感的小鼠微生物組、肺轉(zhuǎn)錄組和代謝組顯示出顯著變化，這些變化在恢復(fù)期持續(xù)存在。這表明感染對(duì)微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生了長(zhǎng)期影響，有利于潛在病原體。

結(jié)核病患者肺部存在特殊的菌群富集

一些細(xì)菌菌株可能與結(jié)核病的發(fā)病、復(fù)發(fā)和治療失敗有關(guān)。例如假單胞菌的豐度與治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。與健康對(duì)照組相比，感染結(jié)核分枝桿菌的個(gè)體的微生物群多樣性降低，并且經(jīng)常表現(xiàn)出鏈球菌和假單胞菌的富集。

在結(jié)核病中，肺部和整個(gè)下呼吸道具有特殊的微生物特征：結(jié)核分枝桿菌、金黃色葡萄球菌和乳酸克魯維酵母(Kluyveromyces lactis)在123名結(jié)核病患者的支氣管肺泡灌洗液 （BALF）中高度富集，而副流感嗜血桿菌在未感染的肺部富集。

肺泡微生物多樣性降低可能由炎癥環(huán)境引起

與健康對(duì)照組相比，結(jié)核病患者的肺泡微生物群多樣性降低(鏈球菌和梭桿菌減少，結(jié)核分枝桿菌豐度增加)。這些變化可能是由炎癥環(huán)境決定的，因?yàn)榻Y(jié)核分枝桿菌可以釋放毒力因子，從而抑制巨噬細(xì)胞的反應(yīng)。

在另一項(xiàng)研究中，鏈球菌在結(jié)核病中顯著增加，而結(jié)核病中的Th1反應(yīng)可能是由奈瑟菌(Neisseria)和嗜血桿菌(Haemophilus)引發(fā)的。

新冠病毒感染者肺部微生物群失調(diào)

一般來(lái)說(shuō)，與健康或病情較輕的COVID-19個(gè)體相比，危重癥COVID-19患者的肺部物種多樣性降低，細(xì)菌負(fù)荷增加。不良的臨床結(jié)果與支原體的下呼吸道富集有關(guān)。

一項(xiàng)研究描述了來(lái)自重癥COVID-19患者的支氣管肺泡灌洗液(BALF)樣本，假單胞菌豐度顯著更高，而來(lái)自COVID-19肺炎陰性患者的 BALF 的特征是流感嗜血桿菌和韋榮氏球菌等的富集。

據(jù)報(bào)道，20名已故 COVID-19 患者的肺組織微生物組以不動(dòng)桿菌(Acinetobacter)為主，不動(dòng)桿菌通常與引起肺炎的肺部感染有關(guān)。

◆ 氣道上皮產(chǎn)生粘蛋白形成抵御病原體的屏障

◆ 產(chǎn)生lgA阻止病原體的吸附

除粘蛋白外，氣道上皮細(xì)胞還提供抗原特異性分泌型IgA屏障，能夠保護(hù)氣道表面。分泌型IgA的作用是阻止病原體的吸附，中和它們?cè)谡衬ど掀さ?strong>毒性產(chǎn)物，介導(dǎo)感染上皮細(xì)胞中病毒的消除，并促進(jìn)對(duì)病原體的殺傷。

多項(xiàng)研究證明，IgA在防御呼吸道感染中發(fā)揮重要作用：IgA缺陷小鼠對(duì)牛分枝桿菌卡介苗(BCG)鼻內(nèi)感染的易感性增加。鼻內(nèi)給藥中和IgA后，接種流感病毒(IV)或呼腸孤病毒導(dǎo)致小鼠模型中肺部病毒滴度顯著降低，肺炎嚴(yán)重程度減輕。值得注意的是，靜脈注射抗原特異性聚合物IgA可通過(guò)血清中的IgA分泌保護(hù)小鼠免受流感感染。

◆ 分泌抗菌肽來(lái)對(duì)抗病原體

局部呼吸道還分泌稱(chēng)為抗菌肽(AMP)的保護(hù)性介質(zhì)，包括溶菌酶、乳鐵蛋白、脂質(zhì)運(yùn)載蛋白、過(guò)氧化物酶、氨肽酶、集合蛋白(表面活性劑蛋白A和表面活性劑蛋白D)、甘露聚糖結(jié)合凝集素(MBL)、cathelicidins和β-防御素。

值得注意的是，β-防御素和cathelicidins具有抗菌和免疫調(diào)節(jié)作用，并參與塑造微生物群組成。事實(shí)上，炎癥反應(yīng)的直接抗菌活性和免疫調(diào)節(jié)是由微生物群的成員觸發(fā)的。

免疫細(xì)胞在呼吸道病原體感染中至關(guān)重要，是機(jī)體防御系統(tǒng)的核心。接下來(lái)，我們一起來(lái)了解一下不同免疫細(xì)胞與病原微生物感染之間的相互作用。

◆ 肺巨噬細(xì)胞失調(diào)影響呼吸道感染的死亡率和并發(fā)癥

AMs啟動(dòng)白細(xì)胞募集，并使用幾種病原體特異性機(jī)制直接消除病原體，例如分泌促炎細(xì)胞因子/趨化因子(IL-6、IL-8或CXCL10)，啟動(dòng)I型IFN信號(hào)傳導(dǎo)，增強(qiáng)模式識(shí)別受體的表達(dá)，以及抑制病毒基因組的核輸出。

并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率的增加與肺泡巨噬細(xì)胞耗竭有關(guān)，無(wú)論是在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中還是在自然過(guò)程中，呼吸道病毒感染都是相關(guān)的。此外還發(fā)現(xiàn)，重癥COVID-19的一個(gè)一致特征是肺巨噬細(xì)胞失調(diào)。

◆ 樹(shù)突狀細(xì)胞可作為繼發(fā)性肺炎的生物標(biāo)志物

◆ 進(jìn)行免疫監(jiān)視和免疫反應(yīng)

不同的研究表明，MAIT 細(xì)胞通過(guò)識(shí)別和殺死細(xì)菌感染的細(xì)胞(包括樹(shù)突狀細(xì)胞和肺上皮細(xì)胞)在結(jié)核分枝桿菌感染的免疫控制中發(fā)揮作用。

此外，MAIT細(xì)胞在人和小鼠中都需要細(xì)胞因子來(lái)響應(yīng)結(jié)核分枝桿菌抗原，這可能是由于它們在感染部位募集。一項(xiàng)新的研究證實(shí)，急性SARS-CoV-2感染患者循環(huán)中的MAIT被激活，但頻率降低，而它們?cè)谥旅訡OVID-19患者的肺部蓄積。

不變自然殺傷T(iNKT)細(xì)胞在控制共生菌(包括機(jī)會(huì)性病原微生物群)中發(fā)揮作用，反過(guò)來(lái)，微生物群調(diào)節(jié)iNKT細(xì)胞。

在原發(fā)性呼吸道合胞病毒(RSV)感染期間，肺iNKT細(xì)胞的激活除了導(dǎo)致肺嗜酸性粒細(xì)胞增多和纖維化外，還導(dǎo)致抗病毒CD8 T淋巴細(xì)胞反應(yīng)和病毒清除。

◆ 活動(dòng)性結(jié)核病患者存在iNKT細(xì)胞缺乏

◆ γδT細(xì)胞對(duì)肺部感染進(jìn)行早期免疫防御

在肺炎鏈球菌肺部感染期間，觀察到活化的γδ T細(xì)胞數(shù)量顯著增加。γδ T 細(xì)胞對(duì)冠狀病毒感染的反應(yīng)仍在研究中，之前關(guān)于SARS-CoV-2感染的報(bào)道顯示對(duì)感染的靶標(biāo)單核細(xì)胞系具有很強(qiáng)的溶細(xì)胞活性。

◆ 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞對(duì)肺炎鏈球菌肺炎具有保護(hù)作用

此外，Tregs通過(guò)與TGF-β通路相關(guān)的機(jī)制對(duì)肺炎鏈球菌引起的肺炎具有保護(hù)作用。其他研究使用呼吸道合胞病毒和甲型流感病毒的小鼠模型表明，Treg細(xì)胞的耗竭可能導(dǎo)致CD8+ T細(xì)胞亞群的遷移延遲。

最近的研究顯示，COVID-19患者的Tregs數(shù)量顯著減少，導(dǎo)致Treg/Th17比值失衡，這與呼吸衰竭風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

此外，呼吸道微生物群的成員通過(guò)TLR反復(fù)暴露于病原體相關(guān)分子模式(PAMPs)和損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)，誘導(dǎo)樹(shù)突狀細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞的模式識(shí)別受體(PRR)耐受性?？傊粑牢⑸锶号c氣道上皮細(xì)胞和吞噬細(xì)胞形成正反饋回路，以實(shí)現(xiàn)免疫耐受并避免失控的炎癥反應(yīng)。

呼吸道中的宿主-微生物相互作用主要發(fā)生在粘膜部位。常駐微生物可以局部或全身引發(fā)免疫細(xì)胞(如上皮細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和中性粒細(xì)胞)的反應(yīng)。這些物質(zhì)能夠進(jìn)入循環(huán)并到達(dá)其他器官。

◆ 呼吸道微生物群與免疫和呼吸健康密切相關(guān)

呼吸道微生物組為宿主免疫系統(tǒng)提供重要信號(hào)，這些信號(hào)對(duì)免疫訓(xùn)練、器官發(fā)生和免疫耐受的維持至關(guān)重要。觀察結(jié)果表明，在生命早期存在一個(gè)關(guān)鍵時(shí)期，正確的微生物群感知對(duì)免疫成熟和呼吸健康至關(guān)重要。

動(dòng)物模型研究了微生物組在影響和管理宿主免疫系統(tǒng)中的作用，以及免疫系統(tǒng)在塑造微生物組中的作用。

例如，在小鼠模型中，擬桿菌門(mén)的成員相比流感嗜血桿菌減少了炎癥、中性粒細(xì)胞募集和TLR2介導(dǎo)的細(xì)胞因子產(chǎn)生。

鼻內(nèi)接種金黃色葡萄球菌導(dǎo)致單核細(xì)胞募集到肺部，并分化為抑制肺泡巨噬細(xì)胞的IV誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)。

盡管肺炎鏈球菌被視為病原體，但它也是上呼吸道的一種共生菌。在小鼠鼻腔中同時(shí)定植肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌創(chuàng)造了炎癥環(huán)境，導(dǎo)致C-X-C基序趨化因子配體2和中性粒細(xì)胞的高水平募集。協(xié)同反應(yīng)依賴(lài)于肺炎鏈球菌產(chǎn)生的溶細(xì)胞毒素，表明其存在調(diào)節(jié)了對(duì)流感嗜血桿菌的免疫反應(yīng)。遭受流感嗜血桿菌攻擊的小鼠表現(xiàn)出嚴(yán)重的肺部疾病，顯示出明顯的中性粒細(xì)胞通路和高濃度的促炎細(xì)胞因子。

然而，如果小鼠在吸入共生普雷沃氏菌后進(jìn)行預(yù)處理，炎癥會(huì)顯著減少，且不存在組織病理。腺病毒誘導(dǎo)的記憶肺泡巨噬細(xì)胞在小鼠急性鼻內(nèi)感染中表現(xiàn)出主要組織相容性復(fù)合體II類(lèi)(MHCII)表達(dá)增加，以及與宿主防御、趨化性、抗原呈遞和糖酵解代謝相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄上調(diào)。

在呼吸道病原體引起的菌群失調(diào)期間，共生細(xì)菌受到干擾，致病菌可同時(shí)出現(xiàn)在肺和腸道中，因此可能導(dǎo)致兩個(gè)部位的組織損傷。

腸道和肺之間的密切生理和病理聯(lián)系主要依賴(lài)于宿主-微生物的串?dāng)_。事實(shí)上，肺和腸道細(xì)菌的成員可以通過(guò)血流成分和代謝物直接交換，從而促進(jìn)這兩個(gè)部位的健康或疾病。

腸-肺軸主要相互作用的示意圖

doi: 10.3390/ijms25074051.

◆ 結(jié)核病患者腸道微生物群發(fā)生顯著改變

在一項(xiàng)研究中，比較了成年結(jié)核病患者與健康對(duì)照的腸道微生物組，發(fā)現(xiàn)厚壁菌門(mén)、變形菌門(mén)和疣微菌門(mén)減少，而放線菌門(mén)、擬桿菌門(mén)和梭桿菌門(mén)增加。

另一項(xiàng)研究分析了新發(fā)和復(fù)發(fā)性結(jié)核病患者，報(bào)道了擬桿菌門(mén)、普雷沃氏菌屬和毛螺菌屬的減少，而放線菌門(mén)和變形菌門(mén)的富集。

最后，在一組受影響的兒童中，觀察到放線菌門(mén)和厚壁菌門(mén)的減少，而包括擬桿菌屬、雙歧桿菌屬、Dorea屬、糞桿菌屬、瘤胃球菌屬和普氏糞桿菌(F.prausnitzii)屬、腸球菌屬和普氏菌屬的數(shù)量增加。

◆ 結(jié)核病患者的微生物代謝也變得不平衡

結(jié)核病患者可能導(dǎo)致微生物代謝物的產(chǎn)生不平衡，例如短鏈脂肪酸(SCFA)，這可能會(huì)重置肺微生物組和通過(guò)“腸-肺軸”的免疫反應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)也可能解釋了結(jié)核分枝桿菌在胃腸道中的定植和肺結(jié)核患者發(fā)生腸結(jié)核的原因。普氏糞桿菌(F.prausnitzii)還被描述具有抗炎作用，可抵御胃腸道疾病。

很少有研究分析人類(lèi)呼吸道病毒感染期間發(fā)生的腸道微生物群改變的性質(zhì)。在流感期間，盡管腸道中明顯不存在病毒，但一些患者仍會(huì)出現(xiàn)類(lèi)似胃腸炎的癥狀。

◆ 流感病毒感染患者的腸道菌群也存在失衡

一項(xiàng)針對(duì)H7N9病毒感染患者的研究顯示，擬桿菌門(mén)(包括經(jīng)黏液真桿菌屬(Blautia)、羅氏菌屬(Roseburia)和瘤胃球菌(Ruminococcus)）減少，但厚壁菌門(mén)和變形菌門(mén)以及屬(包括埃希氏菌(Escherichia)、梭菌屬(Clostridium)）增加。

另一項(xiàng)在流感亞型H1N1患者中進(jìn)行的研究報(bào)告了放線菌門(mén)和厚壁菌門(mén)的減少，以及包括Dorea、糞桿菌、瘤胃球菌、鏈球菌在內(nèi)的屬，放線菌科和微球菌科的富集。

在最近的一篇綜述中，11項(xiàng)不同的研究報(bào)告了與健康對(duì)照相比，確診或疑似呼吸道感染(RTI)患者的腸道微生物組改變?？傊颊叩哪c道微生物組改變始終是多樣化的，包括一些菌的枯竭和富集。

◆ 新冠病毒感染可在腸道中檢測(cè)到病毒RNA

◆ 產(chǎn)丁酸抗炎菌減少，機(jī)會(huì)性病原體增多

SARS-CoV-2感染患者的腸道菌群失調(diào)與COVID-19疾病進(jìn)展和嚴(yán)重程度以及COVID-19后綜合征相關(guān)。它的特點(diǎn)是雙歧桿菌和糞桿菌等抗炎菌減少，丁酸鹽生產(chǎn)者豐度降低，例如瘤胃球菌科和毛螺菌科的幾個(gè)屬。

相反，還存在炎癥相關(guān)微生物群(包括鏈球菌和放線菌)的富集，以及機(jī)會(huì)性細(xì)菌病原體的過(guò)度生長(zhǎng)。

最近的一篇論文也表明，SARS-CoV-2感染會(huì)導(dǎo)致小鼠腸道微生物組失調(diào)，以及潘氏細(xì)胞和杯狀細(xì)胞以及屏障通透性標(biāo)志物的改變。同樣，從96名 COVID-19患者收集的微生物組樣本顯示，抗菌素耐藥物種在內(nèi)的機(jī)會(huì)性病原菌屬大量繁殖，這種腸道菌群失調(diào)與腸道細(xì)菌的繼發(fā)性血流感染有關(guān)。

◆ 通過(guò)促炎因子和食物攝入減少影響腸道菌群

肺部感染的細(xì)胞免疫反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致食欲不振，從而改變腸道微生物組和代謝。研究發(fā)現(xiàn)，消除CD8+細(xì)胞可以阻止食物攝入量的減少并逆轉(zhuǎn)腸道微生物群的變化，這可能是通過(guò)分泌TNF-α實(shí)現(xiàn)的。實(shí)際上，在呼吸道合胞病毒感染期間，中和這種細(xì)胞因子可以減少體重減輕并緩解腸道微生物群的擾動(dòng)。

總的來(lái)說(shuō)，炎性細(xì)胞因子的釋放和食物攝入量減少是急性病毒性呼吸道感染影響腸道微生物群的可能機(jī)制。另一種機(jī)制涉及浸潤(rùn)的CD4+ T細(xì)胞或全身 IFN釋放，它改變了上皮細(xì)胞的代謝，導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的積累，腸腔的微生物為此競(jìng)爭(zhēng)。這些發(fā)現(xiàn)可能在呼吸道病毒感染期間的腸道菌群失調(diào)和胃腸道疾病中發(fā)揮作用。

◆ 炎癥性腸病患者通常存在肺部受損

◆ 腸道菌群失調(diào)與呼吸道感染易感性增加相關(guān)

除了慢性疾病，腸道菌群失調(diào)還與呼吸道感染的易感性增加有關(guān)。臨床觀察強(qiáng)調(diào)了健康腸道微生物群在預(yù)防病毒呼吸道感染方面的重要性。在腎移植受者和同種異體造血干細(xì)胞移植(HSCT)患者中，產(chǎn)丁酸鹽的腸道細(xì)菌減少與病毒呼吸道感染的風(fēng)險(xiǎn)和發(fā)生率增加相關(guān)。

在COVID-19(新冠病毒感染)患者中也發(fā)現(xiàn)了腸道菌群失調(diào)和腸道代謝產(chǎn)物的變化，這與炎癥反應(yīng)和疾病并發(fā)癥相關(guān)。值得注意的是，將COVID-19患者的糞便移植到無(wú)菌小鼠體內(nèi)會(huì)導(dǎo)致肺部炎癥，并在多重耐藥肺炎克雷伯菌感染期間導(dǎo)致更糟糕的結(jié)果，這表明微生物群可能直接導(dǎo)致疾病后遺癥。

此外，腸道菌群還可以調(diào)節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)受體的結(jié)腸表達(dá)。這些證據(jù)可能有助于解釋腸道菌群失調(diào)患者(如老年人、免疫功能低下患者和有其他合并癥的患者)疾病易感性和胃腸道癥狀的增加。

◆ 腸道微生物及其代謝物可以調(diào)節(jié)肺部免疫反應(yīng)

在幾種細(xì)菌和病毒呼吸道感染的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校?strong>腸道共生菌的缺失或通過(guò)抗生素耗竭導(dǎo)致微生物傳播、炎癥、器官損傷和死亡率增加。這些影響大多與腸道微生物群塑造全身免疫的能力有關(guān)。由腸道微生物及其代謝物(如SCFAs)觸發(fā)的免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子可以到達(dá)體循環(huán)，并調(diào)節(jié)肺部、健康和疾病中的免疫和炎癥反應(yīng)。

此外，據(jù)報(bào)道，炎癥性腸病患者的腸道淋巴細(xì)胞缺乏組織特異性；這可以解釋IBD患者腸外器官存在炎癥的原因。菌群失調(diào)介導(dǎo)的炎癥也會(huì)導(dǎo)致糞便鈣衛(wèi)蛋白、血漿C反應(yīng)蛋白、IL-6和IL-8的循環(huán)水平升高，這可能導(dǎo)致肺部感染期間的并發(fā)癥發(fā)生。

腸道菌群失調(diào)也可能通過(guò)減少營(yíng)養(yǎng)吸收和能量可用性來(lái)影響肺部感染的結(jié)果，這反過(guò)來(lái)會(huì)干擾患者產(chǎn)生有效免疫反應(yīng)的能力。

◆ 肺部重疊感染可能受腸道微生物群的影響

肺部重疊感染可能是肺部原發(fā)感染誘導(dǎo)的腸道微生物組成改變的進(jìn)一步后果。對(duì)繼發(fā)性細(xì)菌感染的易感性增加，特別是由肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌誘導(dǎo)的細(xì)菌感染，經(jīng)常發(fā)生在患有呼吸道病毒感染的兒童和老年人中，導(dǎo)致并發(fā)癥和死亡。

流感期間的腸道菌群失調(diào)通過(guò)改變短鏈脂肪酸的產(chǎn)生導(dǎo)致肺炎鏈球菌重疊感染。在接受甲型流感病毒條件微生物群的小鼠中，乙酸鹽的產(chǎn)生減少，改變了肺泡巨噬細(xì)胞的殺菌活性，降低了肺對(duì)繼發(fā)性肺炎鏈球菌感染的防御能力，并促進(jìn)了重疊感染小鼠的死亡。腸道疾病也可能導(dǎo)致重癥 COVID-19 患者伴隨或繼發(fā)性細(xì)菌感染。

因此，局部肺部或腸道菌群失調(diào)，改變了微生物間相互作用的動(dòng)力學(xué)以及微生物代謝，可能會(huì)增強(qiáng)潛在致病細(xì)菌物種的增殖。

揭示肺和腸道之間的復(fù)雜相互作用有助于更好地了解共生微生物群作為各種呼吸道傳染病的治療靶點(diǎn)。

使用益生菌(微生物)、有利于其生長(zhǎng)的產(chǎn)品(如益生元)或微生物代謝物(如后生元)的給藥可以通過(guò)與病原微生物的直接競(jìng)爭(zhēng)、改善上皮屏障功能或免疫調(diào)節(jié)，在呼吸系統(tǒng)疾病期間提供宿主保護(hù)。

◆ 使用益生菌能夠減少流感風(fēng)險(xiǎn)和發(fā)生率

在一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，評(píng)估了益生菌在大規(guī)模健康受試者中預(yù)防病毒性呼吸道感染(RTI)的療效。乳桿菌(Lactobacillus)是最常用的益生菌，其次是雙歧桿菌(Bifidobacterium)和乳球菌(Lactococcus)。

大多數(shù)研究表明，益生菌的使用與病毒RTI的風(fēng)險(xiǎn)和發(fā)生率降低相關(guān)。然而，在臨床表現(xiàn)、病毒載量和免疫學(xué)結(jié)局的改善方面尚無(wú)共識(shí)。益生菌鼠李糖乳桿菌和短乳桿菌也與流感感染發(fā)生率的減少有關(guān)。

在新型冠狀病毒(COVID-19)背景下，一項(xiàng)針對(duì)SARS-CoV-2誘發(fā)肺炎的ICU患者的回顧性研究顯示，與單獨(dú)使用標(biāo)準(zhǔn)治療相比，使用乳桿菌、雙歧桿菌和鏈球菌屬的益生菌混合物治療與死亡率降低相關(guān)。

◆ 益生菌增強(qiáng)了免疫反應(yīng)，有助于提高生存率

幾份報(bào)告描述了口服益生菌對(duì)病毒性呼吸道感染結(jié)果的影響，也提供了機(jī)制見(jiàn)解。在感染流感病毒或呼吸道合胞病毒之前服用益生菌，如乳桿菌、雙歧桿菌、腸球菌或乳球菌，可緩解癥狀并提高生存率。肺部和鼻腔沖洗液中的病毒載量也有一定程度的降低。

從機(jī)制上講，益生菌可以通過(guò)參與免疫細(xì)胞并誘導(dǎo)特定的細(xì)胞因子/趨化因子產(chǎn)生來(lái)引發(fā)針對(duì)病毒呼吸道感染的保護(hù)性反應(yīng)，盡管其作用似乎是高度菌株特異性的。

研究表明，益生菌給藥后，自然殺傷細(xì)胞活性增加，浸潤(rùn)性巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少，支氣管肺泡灌洗液中的病毒特異性IgA/G滴度增加。粘膜乳桿菌抑制呼吸道合胞病毒復(fù)制并降低血炎細(xì)胞(如粒細(xì)胞和單核細(xì)胞)的比例。

用副流感病毒對(duì)用益生菌治療的小鼠肺淋巴細(xì)胞進(jìn)行離體刺激，導(dǎo)致IFN-α和IFN-β的高度表達(dá)。病毒感染期間IL-10的上調(diào)和IL-6的相應(yīng)減少也由益生菌給藥引發(fā)。除了這些保護(hù)作用外，經(jīng)鼻給藥鼠李糖乳桿菌GG和嗜酸乳桿菌L-92還增加了IL-1β和單核細(xì)胞趨化蛋白1細(xì)胞因子以及趨化因子eotaxin和M-CSF的水平。

注意：盡管益生菌具有令人滿意的安全性，但它們的使用可能與體弱人群感染或發(fā)病率的較高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。因此，人們對(duì)使用非活微生物越來(lái)越感興趣。動(dòng)物研究證明了熱滅活益生菌在呼吸道感染中的有益作用，盡管它們的全球影響似乎僅次于活益生菌。

◆ 通過(guò)飲食補(bǔ)充益生元提高了抗病毒感染的能力

腸道微生物群可以通過(guò)產(chǎn)生短鏈脂肪酸來(lái)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。攝入微生物可利用的膳食纖維(益生元)，促進(jìn)特定共生微生物的多樣性和活性的增加，導(dǎo)致對(duì)微生物代謝物產(chǎn)生不同影響，進(jìn)而對(duì)宿主對(duì)感染的反應(yīng)產(chǎn)生不同影響。

高纖維(可發(fā)酵菊粉)飲食通過(guò)兩種互補(bǔ)機(jī)制傳達(dá)對(duì)流感的保護(hù)。小鼠表現(xiàn)出增強(qiáng)的選擇性激活巨噬細(xì)胞的骨髓生成，這些巨噬細(xì)胞促進(jìn)CXCL1介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞募集到氣道的能力有限，從而導(dǎo)致感染期間組織免疫病理學(xué)受限。

同時(shí)，飲食衍生的短鏈脂肪酸刺激CD8+ T細(xì)胞抗病毒活性。這種作用是由丁酸鹽通過(guò)游離脂肪酸受體(FFAR)介導(dǎo)的。同樣，高纖維(可發(fā)酵果膠)飲食通過(guò)刺激肺上皮細(xì)胞中的I型IFN 反應(yīng)來(lái)防止呼吸道感染，這種保護(hù)是由乙酸鹽通過(guò)GPR43介導(dǎo)的。

此外，有研究報(bào)道，流感感染期間口服醋酸鹽補(bǔ)充劑以FFAR2依賴(lài)性方式加強(qiáng)了肺部對(duì)繼發(fā)性肺炎球菌感染的防御能力，并降低了重疊感染小鼠的致死結(jié)局。同樣，鼻內(nèi)醋酸鹽增加了鼻病毒感染期間的干擾素依賴(lài)性反應(yīng)，降低了肺病毒載量。

有趣的是，一項(xiàng)評(píng)估益生元(低聚半乳糖和聚葡萄糖)預(yù)防新生兒病毒性呼吸道感染功效的試驗(yàn)表明，與益生菌相比，益生元顯示出更好的有益效果，這可能與對(duì)預(yù)先存在的有益細(xì)菌生長(zhǎng)的直接刺激作用有關(guān)。

◆ 口服益生菌降低了細(xì)菌性肺部感染的概率

口服或口咽給予干酪乳桿菌和鼠李糖乳桿菌，可以減少銅綠假單胞菌或相關(guān)病原體對(duì)下呼吸道的定植和感染。一項(xiàng)研究觀察到，在膿毒癥患者中，使用短雙歧桿菌、副干酪乳桿菌和低聚半乳糖的混合物后，呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(VAP)的發(fā)生率降低。

對(duì)感染肺炎鏈球菌的小鼠研究表明，口服不同的益生菌，如乳桿菌屬和鏈球菌屬的菌株，可增加對(duì)感染的抵抗力，降低肺細(xì)菌負(fù)荷，提高存活率。

◆ 鼠李糖乳桿菌等益生菌增強(qiáng)了肺部的免疫反應(yīng)

鼠李糖乳桿菌的使用通過(guò)增加 Foxp3 + Treg 和減少促炎IL-6來(lái)增強(qiáng)抗炎反應(yīng)。在氣管內(nèi)給予其他乳桿菌菌株后，在感染的小鼠中也觀察到這種抗炎特征。

活的或滅活的益生菌長(zhǎng)雙歧桿菌 51A的給藥通過(guò)增強(qiáng)肺泡巨噬細(xì)胞中活性氧的產(chǎn)生和減少促炎性TNF-α和IL-6來(lái)刺激肺炎克雷伯菌的肺清除。然而，只有活的益生菌誘導(dǎo)了IL-10水平的同時(shí)升高，主要是由醋酸鹽介導(dǎo)的。

經(jīng)鼻或口服接種能有效激活Nod2受體的細(xì)菌菌株（分別為脆弱乳桿菌、金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌，或羅伊氏乳桿菌、糞腸球菌和解黃酮梭菌）可保護(hù)小鼠免受肺炎鏈球菌或肺炎克雷伯菌感染。

補(bǔ)充乳桿菌還可以恢復(fù)肺部樹(shù)突狀細(xì)胞介導(dǎo)的抗結(jié)核分枝桿菌免疫。在感染結(jié)核分枝桿菌的小鼠中，口服A.muciniphila或A.mucinihila介導(dǎo)的棕櫚烯酸通過(guò)表觀遺傳抑制腫瘤壞死因子，強(qiáng)烈抑制了結(jié)核病感染。

◆ 單克隆抗體特異性對(duì)抗細(xì)菌病原體

使用單克隆抗體(mAb)選擇性消耗機(jī)會(huì)性細(xì)菌病原體，通過(guò)靶向和滅活細(xì)菌及其毒力因子或毒素，成為對(duì)抗傳染病的一種有前景的方法。

這些抗體因其靶標(biāo)特異性，不會(huì)對(duì)本身微生物群產(chǎn)生不良影響，且不太可能導(dǎo)致廣泛耐藥性。此外，多價(jià)mAb經(jīng)過(guò)工程改造，能夠發(fā)揮多種抗菌作用，包括滅活毒力因子、促進(jìn)補(bǔ)體沉積和激活先天免疫。

Gremubamab(MEDI3902；AstraZeneca)是一種雙特異性人IgG1 mAb，能選擇性結(jié)合銅綠假單胞菌毒力因子，用于預(yù)防高?；颊叩尼t(yī)院肺炎。該單克隆抗體促進(jìn)中性粒細(xì)胞清除細(xì)菌，并防止其附著在氣道上皮細(xì)胞。Gremubamab的預(yù)防性和治療性給藥在急性銅綠假單胞菌肺炎中表現(xiàn)出高度保護(hù)作用。

單克隆IgM抗體帕諾巴單抗(AR-101，Aerumab；Aridis Pharmaceuticals)正在臨床開(kāi)發(fā)中，用于治療醫(yī)院獲得性肺炎中的銅綠假單胞菌。帕諾巴單抗的給藥減少了急性銅綠假單胞菌感染小鼠模型中的細(xì)菌負(fù)荷，并減輕了肺部炎癥。

另外兩種抗體已被檢測(cè)用于預(yù)防和治療金黃色葡萄球菌肺炎。舒拉妥珠單抗(MEDI4893；Aridis Pharmaceuticals)特異性結(jié)合并滅活金黃色葡萄球菌的成孔α-毒素，這是一種關(guān)鍵的毒力因子。在針對(duì)金黃色葡萄球菌定植的機(jī)械通氣ICU患者的臨床試驗(yàn)中，單克隆抗體顯著縮短了部分患者的肺炎、住院時(shí)間和ICU住院時(shí)間。

◆ 噬菌體及其內(nèi)溶素有助于治療細(xì)菌感染

噬菌體療法在治療細(xì)菌病原體的呼吸道感染方面受到了臨床關(guān)注，因?yàn)樗軌蛟?strong>不影響宿主微生物群的情況下選擇性地消除目標(biāo)細(xì)菌，與抗生素相容性好，免疫原性低。

噬菌體制劑在治療銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌或大腸桿菌方面顯示出很強(qiáng)的臨床療效，目前正在臨床上評(píng)估用于治療人類(lèi)呼吸道感染。四種針對(duì)銅綠假單胞菌呼吸道感染的專(zhuān)性裂解噬菌體混合物被用于成功治療肺炎和肺氣腫患者。

噬菌體衍生的內(nèi)溶素或溶酶在對(duì)抗細(xì)菌感染方面可能優(yōu)于全噬菌體制劑，因?yàn)槠浼?xì)胞壁靶標(biāo)的保守性使得耐藥性難以產(chǎn)生。在鼻咽定植小鼠模型中，噬菌體內(nèi)溶素的給藥降低了肺炎鏈球菌的滴度，并有效保護(hù)小鼠免受致命性肺炎球菌肺炎或銅綠假單胞菌感染，顯示出其在預(yù)防和治療呼吸道細(xì)菌感染中的潛力。

呼吸道感染是最常見(jiàn)的病毒或細(xì)菌來(lái)源的傳染病之一，造成嚴(yán)重社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。研究發(fā)現(xiàn)呼吸道感染會(huì)導(dǎo)致肺部微生物群的多樣性和組成發(fā)生變化，進(jìn)而影響宿主與病原體的相互作用、炎癥信號(hào)和免疫細(xì)胞因子的產(chǎn)生，最終影響疾病的進(jìn)展和結(jié)果。

肺和腸道之間的重要性和復(fù)雜的串?dāng)_以及腸-肺軸與呼吸健康的緊密聯(lián)系越來(lái)越受到認(rèn)可，特別強(qiáng)調(diào)了肺-腸軸在調(diào)節(jié)炎癥和免疫反應(yīng)中的雙向通信作用。然而，對(duì)涉及腸-肺軸的機(jī)制的理解，特別是在呼吸道感染的情況下才剛剛開(kāi)始。需要更好地了解微生物組、呼吸道粘膜和潛在免疫途徑之間的相互作用。

迄今為止，大多數(shù)用作益生菌的共生菌都來(lái)自胃腸道。由于腸道微生物群在影響免疫系統(tǒng)方面起關(guān)鍵作用，它會(huì)影響局部和全身(肺部)對(duì)病原體的反應(yīng)。因此，改變腸道微生物組的微生物群靶向療法(如益生菌、益生元和噬菌體療法)已被證明對(duì)急性和慢性呼吸系統(tǒng)疾病都有益處。

然而，最近的研究表明，與腸道微生物群落相比，肺微生物群與肺免疫變化的相關(guān)性始終更密切。此外，肺共生菌的實(shí)驗(yàn)性調(diào)節(jié)直接和持續(xù)地改變了肺免疫反應(yīng)，表明它們可能具有作為局部應(yīng)用益生菌預(yù)防和管理呼吸道感染的潛力。

值得注意的是，致病細(xì)菌的抗生素耐藥問(wèn)題。下呼吸道感染是多重耐藥感染導(dǎo)致死亡的主要原因，通常與金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、肺炎鏈球菌、鮑曼不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌等重點(diǎn)病原體相關(guān)。同時(shí)，新變種的出現(xiàn)使呼吸道病毒感染愈加難以控制。

未來(lái)的研究應(yīng)進(jìn)一步揭示肺和腸道微生物群在健康和疾病狀態(tài)下的具體機(jī)制，特別是它們?nèi)绾瓮ㄟ^(guò)代謝產(chǎn)物和免疫細(xì)胞影響呼吸道的免疫穩(wěn)態(tài)。此外，需要更多的臨床數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證這些微生物組干預(yù)措施在改善呼吸道感染預(yù)后方面的有效性。通過(guò)深入理解肺-腸軸的復(fù)雜相互作用，有望開(kāi)發(fā)出新的預(yù)防和治療策略，以減輕呼吸道感染的負(fù)擔(dān)并改善患者的整體健康狀況。