傳統(tǒng)的不對(duì)稱合成方法開發(fā)很大程度上依賴于化學(xué)經(jīng)驗(yàn)，人工智能（AI）與高通量實(shí)驗(yàn)（HTE）技術(shù)的有機(jī)結(jié)合，為發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化不對(duì)稱反應(yīng)提供了一種新的模式，具有革新這一領(lǐng)域的巨大潛力。廣州國(guó)家實(shí)驗(yàn)室廖礦標(biāo)課題組近期開發(fā)了一套高效的工作流程，利用AI和HTE技術(shù)開發(fā)了一系列鎳催化的不對(duì)稱交叉偶聯(lián)反應(yīng)，以高產(chǎn)率和高對(duì)映選擇性地構(gòu)建了一系列手性sp³碳碳鍵。相關(guān)研究成果在線發(fā)表于ACS Catal.（DOI: 10.1021/acscatal.4c04277）。

天然豐富的sp³碳立體中心在多種天然產(chǎn)物、藥物和材料中普遍存在。因此，開發(fā)能夠同時(shí)構(gòu)建sp³碳中心和控制立體化學(xué)的方法至關(guān)重要，盡管這一過程充滿挑戰(zhàn)。在過去的二十年中，過渡金屬催化的不對(duì)稱交叉偶聯(lián)反應(yīng)取得了顯著進(jìn)展，特別是鎳催化劑因其獨(dú)特的催化活性而受到廣泛關(guān)注。目前已經(jīng)開發(fā)出多種用于構(gòu)建手性sp³碳雜化中心的高效方法，如鎳催化的不對(duì)稱交叉偶聯(lián)和親電交叉偶聯(lián)、鎳/光氧化還原催化的不對(duì)稱偶聯(lián)，以及鎳氫化物催化的烯烴不對(duì)稱氫碳化反應(yīng)等（圖1a）。這些轉(zhuǎn)化通常在偶聯(lián)產(chǎn)物生成之前經(jīng)歷共同的Ni(III)中間體，這個(gè)關(guān)鍵的中間體是含有手性配體和偶聯(lián)片段的Ni(III)復(fù)合物，通過手性配體和底物片段共同創(chuàng)造了一個(gè)特定的手性環(huán)境，從而決定了偶聯(lián)產(chǎn)物的對(duì)映選擇性（圖1a）。鎳催化劑常用含氮配體，如惡唑啉配體（例如Box, Biox, Pyox, Pybox）、咪唑啉配體和手性二胺配體等（圖1b）。作者認(rèn)為可能存在一個(gè)普遍適用的規(guī)則控制著鎳催化偶聯(lián)反應(yīng)的對(duì)映選擇性，這一規(guī)則可以通過AI闡明，并幫助化學(xué)家開發(fā)新的不對(duì)稱反應(yīng)。基于這一機(jī)理見解，作者開發(fā)了一個(gè)簡(jiǎn)明的AI預(yù)測(cè)模型，闡明了控制鎳催化不對(duì)稱偶聯(lián)反應(yīng)對(duì)映選擇性的一般規(guī)則，利用AI輔助的手性配體篩選和HTE輔助的條件優(yōu)化，成功地開發(fā)了多種類型的鎳催化不對(duì)稱交叉偶聯(lián)反應(yīng)（圖1c）。

課題組長(zhǎng)期致力于利用自動(dòng)化、高通量、人工智能等現(xiàn)代化學(xué)技術(shù)，開發(fā)新型合成方法學(xué)，建立人工智能反應(yīng)預(yù)測(cè)模型，聚焦呼吸系統(tǒng)疾病開展新藥研發(fā)。具體的研究方向包括：1. 合成方法學(xué)：圍繞惰性化學(xué)鍵（碳?xì)滏I、碳碳鍵等）精準(zhǔn)轉(zhuǎn)化開發(fā)方法學(xué)；2. 反應(yīng)預(yù)測(cè)模型：利用自動(dòng)化高通量技術(shù)，收集標(biāo)準(zhǔn)化的反應(yīng)數(shù)據(jù)，建立人工智能反應(yīng)預(yù)測(cè)模型，實(shí)現(xiàn)合成路徑、反應(yīng)條件或反應(yīng)結(jié)果的精準(zhǔn)預(yù)測(cè)，目前在研項(xiàng)目包括惰性碳?xì)洹⑻继兼I活化、不對(duì)稱催化、光催化等類型的反應(yīng)或反應(yīng)體系；3. 呼吸系統(tǒng)疾病新藥研發(fā)：開發(fā)新型化合物庫(kù)合成以及活性篩選工具，研發(fā)抗冠狀病毒的小分子藥物。