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近日，德國(guó)馬克斯-普朗克研究所Tobias Ritter課題組報(bào)道了一種芳基噻蒽鎓鹽（aryl thianthrenium salts）的反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了芳烴的間位選擇性官能團(tuán)化。同時(shí)，通過(guò)將位點(diǎn)選擇性噻蒽化（thianthrenation）與Catellani反應(yīng)相結(jié)合，合成了一系列3,5-二甲基化芳烴。此外，該反應(yīng)是對(duì)前期芳基噻蒽鎓鹽參與還原ipso-烷基化的補(bǔ)充，并擴(kuò)展了使用單一芳基噻蒽鎓鹽對(duì)芳烴進(jìn)行后期甲基化的可能性。文章鏈接DOI：10.1002/anie.202419472 （圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.） 后期甲基化是藥物開發(fā)的一個(gè)重點(diǎn)領(lǐng)域，因?yàn)樵诤蜻x藥物中引入甲基可以提高效力。其中，依賴于芳基噻蒽鎓鹽中間體進(jìn)行的后期甲基化是一種高效的策略，可直接實(shí)現(xiàn)對(duì)芳烴的高位點(diǎn)選擇性甲基化。同時(shí)，芳基噻蒽鎓鹽也可用作小分子修飾以及偶聯(lián)轉(zhuǎn)化的中間體。然而，芳基噻蒽鎓鹽參與的轉(zhuǎn)化僅限于單取代芳烴的對(duì)位官能團(tuán)化，對(duì)于單取代芳烴的鄰位或間位官能團(tuán)化尚未有相關(guān)的研究報(bào)道。其次，“神奇的甲基效應(yīng)”是指通過(guò)添加甲基（-CH3）來(lái)增強(qiáng)分子的生物活性，通常會(huì)提高效力、選擇性或代謝穩(wěn)定性（Scheme 1A）。這種微妙的結(jié)構(gòu)變化可以改變分子構(gòu)象，影響結(jié)合相互作用，或提高親脂性，使其成為藥物設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)優(yōu)化的有力方法。藥物開發(fā)中“神奇甲基效應(yīng)”的認(rèn)識(shí)，促使科學(xué)研究集中在后期C-H甲基化上。例如，Baran課題組（J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 4853.）報(bào)道了多種雜芳烴的基團(tuán)C(sp2)?H甲基化反應(yīng)。此外，當(dāng)存在導(dǎo)向基團(tuán)時(shí)，可以控制芳烴C-H直接甲基化的區(qū)域選擇性。最近，Tobias Ritter課題組（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 7909; Nature 2019, 567, 223.）利用芳基噻蒽鎓鹽中間體，實(shí)現(xiàn)了芳烴的兩步C-H甲基化反應(yīng)。盡管噻蒽化的選擇性很高，但僅完成了芳基噻蒽鎓鹽的ipso取代反應(yīng)（Scheme 1B）。為了解決這一挑戰(zhàn)，Tobias Ritter課題組試圖將C-H噻蒽化與Catellani反應(yīng)結(jié)合起來(lái)。近日，德國(guó)馬克斯-普朗克研究所Tobias Ritter課題組報(bào)道了一種通過(guò)芳基噻蒽鎓鹽Catellani反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了芳烴的間位選擇性官能團(tuán)化。對(duì)于單取代芳烴，反應(yīng)分兩步得到3,5-二甲基芳烴（Scheme 1C）。歡迎下載化學(xué)加APP到手機(jī)桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺(tái)。 （圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）首先，作者以芳基噻蒽鎓鹽TT-1與MeOTs（甲基源）作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以Pd(OAc)2（10 mol %）作為催化劑，P(2-fur)3（22 mol %）作為配體，甲酸鈉（2.0 equiv）作為氫化物源，N8（2.0 equiv）作為配體，Cs2CO3（2.5 equiv）作為堿，TMAI（0.5 equiv）作為外部配體， 5-CF3-吡啶酮（20 mol %）作為添加劑（通過(guò)協(xié)同金屬化脫質(zhì)子化（CMD）促進(jìn)C-H活化），在THF溶劑中70 oC反應(yīng)18 h，可以74%的收率得到雙甲基化產(chǎn)物1。（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Figure 1）。研究結(jié)果表明，該策略具有出色的官能團(tuán)耐受性，如烷氧羰基（2、7、18、19和20），酰胺（13、14、15和17）、磺酰胺（8、15和16）、酰亞胺（20）、鹵化物（3、4、5、9、10和18）、腈（3）、氨基甲酸酯（6）、硝基（13和16）以及環(huán)丙烷（2）和吡啶環(huán)（12和21）等官能團(tuán)，均與體系兼容。值得注意的是，通過(guò)丙磺舒15、尼美舒利16、cis-皮諾酸17、氟比洛芬18、酚洛芬19和L-苯丙氨酸20的衍生物等實(shí)例，進(jìn)一步證實(shí)了該策略可用于復(fù)雜分子的后期甲基化。然而，該反應(yīng)不能耐受容易烷基化的官能團(tuán)，如具有N-H鍵的磺酰胺。此外，當(dāng)嘗試甲基化來(lái)源于非諾貝特和噻奈普汀的噻蒽鎓鹽時(shí)，觀察到了一種“meta-constraint”，導(dǎo)致副產(chǎn)物中摻入了降冰片烯N8，如21和22。（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）緊接著，作者對(duì)反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Scheme 2）。研究結(jié)果表明，該策略可用于其他烷基的引入，如正丁基（23b）。同時(shí)，rac-TT-23也可作為偶聯(lián)底物，如丙烯酸乙酯（23f）。其次，該反應(yīng)還可用于吡丙醚（pyriproxifen）的氘標(biāo)記，實(shí)現(xiàn)了單獨(dú)或同時(shí)進(jìn)行相應(yīng)芳基噻蒽鎓鹽的鄰位雙(三氘)甲基化或原位氘化，如化合物23c-23e。（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）基于DFT計(jì)算與相關(guān)文獻(xiàn)的查閱，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過(guò)程（Figure 2與Figure 3）。第一個(gè)配體交換步驟在熱力學(xué)上是優(yōu)選的，生成的Int 2可與配位吡啶酮進(jìn)行協(xié)同金屬化脫質(zhì)子化（CMD）步驟（TS）。其次，生成的下一個(gè)穩(wěn)定中間體是Int 3，其中吡啶酮質(zhì)子化且5-元金屬環(huán)完全形成。值得注意的是，C-H活化過(guò)程沒(méi)有吡啶酮的去配化（de-coordination）。進(jìn)一步的對(duì)CMD過(guò)程的研究表明，吡啶酮是一種更有效的質(zhì)子受體，促進(jìn)了反應(yīng)的進(jìn)行。作者認(rèn)為，它可能有助于防止因遷徙插入步驟后形成的物種早期還原，避免了副產(chǎn)物的生成。當(dāng)C-H活化表現(xiàn)出更高的能障時(shí)，反應(yīng)更有可能提前終止，這可能是由于體系的電子性質(zhì)或空間位阻導(dǎo)致，如化合物21和22所證明的。（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）德國(guó)馬克斯-普朗克研究所Tobias Ritter課題組報(bào)道了一種芳基噻蒽鎓鹽的Catellani反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了芳烴的間位選擇性官能團(tuán)化。同時(shí)，通過(guò)兩步策略實(shí)現(xiàn)了一系列芳烴的3,5-二甲基化反應(yīng)。此外，該反應(yīng)是對(duì)前期芳基噻蒽鎓鹽參與還原ipso-烷基化的補(bǔ)充，并擴(kuò)展了使用芳基噻蒽鎓鹽作為中間體對(duì)復(fù)雜分子進(jìn)行后期官能團(tuán)化的可能性。文獻(xiàn)詳情： Meta-Dimethylation of Arenes via Catellani Reaction from Aryl Thianthrenium Salts. Micha? Mrozowicz, Sagnik Chatterjee, Markella Aliki Mermigki, Dimitrios Pantazis, Tobias Ritter*. Angew. Chem. Int. Ed. 2024DOI：10.1002/anie.202419472
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