烯烴的直接官能團化是一類極具價值的策略，如烯烴參與二羥基化和氨基羥基化反應，可直接獲得具有價值的1,2-二醇和1,2-氨基醇。同時，烯烴參與的Prins型oxy-oxymethylation是合成1,3-二醇的有效方法（Figure 1a）。然而，對于烯烴參與oxy-aminomethylation合成1,3-氨基醇的方法，目前尚未有相關的研究報道。值得注意的是，手性1,3-氨基醇是一類極具價值的砌塊，廣泛存在于各類上市的抗抑郁藥中，如(S)-度洛西汀、(R) -氟西汀和(R)-托莫西?。?/span>Figure 1b）。目前，對于合成手性1,3-氨基醇的方法主要集中于過渡金屬催化劑的不對稱氫化、烯丙醇的氫胺化、預官能團化底物的分子間C-H胺化和aza-aldol反應。然而，通過烯烴官能團化合成1,3-氨基醇的反應，卻較少有相關的研究報道。作者設想，烯烴可與N-Boc-formaldimine進行催化不對稱[4+2]-環(huán)加成反應，形成相應的噁嗪酮（oxazinanones），這是一種有價值的1,3-氨基醇前體。近日，Benjamin List團隊報道了一種Br?nsted酸催化烯烴與原位生成的N-Boc-formaldimine的高度對映選擇性、反電子需求的hetero-Diels-Alder反應（Figure 1c）。該方法提供了一種廉價、可擴展和直接的方法，可從烯烴合成具有價值的藥物分子，如(R) -氟西汀。歡迎下載化學加APP到手機桌面，合成化學產(chǎn)業(yè)資源聚合服務平臺。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以叔丁基(羥甲基)氨基甲酸酯1a（N-Boc-formaldimine前體）與苯乙烯2a作為模型底物，進行了相關反應條件的篩選（Table 1）。當以IDPi 6b（1 mol %）作為手性催化劑，在CHCl₃溶劑中-25 ^oC反應，可以73%的收率得到產(chǎn)物3a，er為97:3。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Figure 2）。首先，苯乙烯的芳基上含有一系列不同電性取代基時，均可順利進行反應，獲得相應的產(chǎn)物3a-3n，收率為42-81%，e.r.為94:6-99:1。其中，1,4-二乙烯基苯底物，只進行單官能團化反應，如3c。其次，含有雜芳基取代的烯烴，如噻吩基、苯并呋喃基和苯并噻吩基，也是合適的底物，獲得相應的產(chǎn)物3o-3q，收率為76-87%，e.r.為93:7-95.5:4.5。此外，α-烷基取代的苯乙烯以及α,α-二烷基取代的烯烴，也與體系兼容，獲得相應的產(chǎn)物3r-3w，收率為23-71%，e.r.為93:7-99:1。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者對反應的實用性進行了擴展（Figure 3）。以苯乙烯與1a為初始底物，在上述標準條件下反應，可制備中間體3a。3a在LiAlH₄/THF條件下進行開環(huán)反應，可制備氨基醇中間體8，其是合成抗抑郁藥(R) -氟西汀、(R)-托莫西汀等的前體。中間體8與對氯三氟甲苯在NaH以及HCl/Et₂O條件反應，可制備(R) -氟西汀鹽酸鹽（9），總收率為60%，e.r.為96.5:3.5。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者對反應的機理進行了研究（Figure 4）。首先，β-d-苯乙烯的立體專一性實驗表明，IDPi 6b催化的反應可能遵循協(xié)同的、可能異步（asynchronous）的[4+2]型環(huán)加成途徑（Figure 4a）。¹⁸O-標記底物的實驗結果表明，烯烴對亞胺離子I的親核進攻僅發(fā)生在羰基氧原子上（Figure 4b）。同時，通過¹H NMR監(jiān)測反應揭示了異丁烯（10）的預期形成以及幾種副產(chǎn)物，包括叔丁醇（11）、異丁烯環(huán)加合物12和親電二聚物13?；衔?/span>12和13的觀察表明，發(fā)生了競爭性的off-pathway副反應，這可以解釋在所需的轉化中需要過量的烯烴2來實現(xiàn)高產(chǎn)率。短壽命且高度親電的亞氨基離子I的快速轉化，可能會導致上述副產(chǎn)物的形成。值得注意的是，先進的核磁共振研究揭示了長壽命反應中間體II的形成，其尖銳的³¹P核磁共振信號與游離催化劑的寬信號不同（Figure 4e）。這一觀察表明，異丁烯從離子中間體II釋放到產(chǎn)物3a，這可能發(fā)生在立體化學建立后，是反應中的周轉限制（turnover-limiting）步驟。

其次，為了了解催化劑的作用，使用不同催化劑濃度的可變時間歸一化分析（VTNA）研究了IDPi 6b的反應級數(shù)。研究結果表明，只有一個催化劑分子參與了反應的對映決定（enantiodetermining）步驟。然而，也不排除在后續(xù)步驟中可能涉及多個催化劑分子的可能性。作者認為，由于中間體II的高穩(wěn)定性，第二個催化劑分子可能有助于異丁烯從II中釋放出來，從而提供產(chǎn)物3a。為了進一步研究這一假設，作者將外消旋催化劑rac-6b的反應速率與標準對映選擇性反應的反應速率進行了比較，并觀察到速率提高了1.4倍（Figure 4d）。這一觀察表明，異手性催化劑混合物的存在會導致中間體II的更快衰變，從而加速整體反應，這支持了多個催化劑分子參與II消耗的假設。

基于上述的研究以及相關文獻的查閱，作者提出了一種合理的反應機理（Figure 4f）。首先，催化循環(huán)由底物1a的質(zhì)子化和隨后的水消除引發(fā)，生成亞胺離子I。由于I的高親電性，可能會發(fā)生競爭性副反應，生成副產(chǎn)物12和13。其次，烯烴2a和亞胺離子I之間的對映決定步驟將以協(xié)同方式進行，從而產(chǎn)生第二反應中間體II。隨后，作者提出了兩種可能的途徑來結束循環(huán)，即從II中連續(xù)消除異丁烯，這可以通過第二個催化劑分子來幫助生成產(chǎn)物3a，或者用水促進從II中消除叔丁醇來提供所需的產(chǎn)物3a。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

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