用富含C(sp³)的等排體類似物（如雙環(huán)[n.1.1]烷烴）來取代藥物分子中的平面芳環(huán)通?？梢燥@著改變其理化性質(zhì)和藥代動力學(xué)性質(zhì)，并且通常會提高臨床成功率。然而，與苯環(huán)不同的是，結(jié)構(gòu)剛性的富含C(sp³)的雜芳環(huán)等排體類似物是非常罕見的。雜雙環(huán)[n.1.1]烷烴在這方面很有潛力，但目前缺乏模塊化的合成方法阻礙了化學(xué)家們對它們的探索。如果在雙環(huán)[1.1.0]丁烷中策略性地和選擇性地引入不同的雜原子單元，可以實現(xiàn)一個高模塊化的策略來獲取不同的雜環(huán)[n.1.1]烷烴。近期，德國明斯特大學(xué)Frank Glorius課題組發(fā)展了光氧化還原催化策略，實現(xiàn)了酰胺基自由基高區(qū)域選擇性和化學(xué)選擇性的插入到了雙環(huán)[1.1.0]丁烷中，實現(xiàn)了一系列2-氧-4-氮雜環(huán)[3.1.1]庚-3-烯的合成（Fig. 1）。歡迎下載化學(xué)加APP到手機桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺。

（圖片來源：Nat. Catal.）

首先，作者以二取代的BCB（bicyclo[1.1.0]butanes, BCBs, 雙環(huán)[1.1.0]丁烷） 1a和酰胺基自由基前體2作為模板底物進行條件篩選（Fig. 2）。通過對反應(yīng)條件和反應(yīng)試劑所進行的一系列篩選，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用1a (1.0 equiv), 2d (2.0 equiv), NaHCO₃ (1.0 equiv), fac-Ir(ppy)₃ (2 mol%), 在CH₂Cl₂ (0.1 M)中, 30 W 藍光 (λ_max = 450 nm)照射下室溫反應(yīng)16小時，可以以68%的分離產(chǎn)率得到產(chǎn)物3a（entry 13）。此外，作者基于反應(yīng)條件的敏感性篩選得出，該方案僅對含水量和高氧敏感，而反應(yīng)濃度、溫度和光照強度對反應(yīng)結(jié)果的影響較小。

（圖片來源：Nat. Catal.）

在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對此轉(zhuǎn)化的底物范圍進行了探索（Fig. 3）。實驗結(jié)果表明，一系列不同取代的BCB化合物具有良好的兼容性，以48-68%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物3a-3n。其中包括酯基、鹵素、三氟甲基、甲氧基、甲基、苯基、三氟甲氧基、酰胺基、羰基等一系列官能團均可兼容。此外，不同取代的N-酰氨吡啶葉立德同樣具有良好的兼容性，以51-71%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物3o-3z, 3aa-3ac。值得注意的是，此轉(zhuǎn)化還可以兼容復(fù)雜生物活性分子如menthol和geraniol，分別以56%和53%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物3ad和3ae。當(dāng)?；吝蛉〈腂CB 1o與2d反應(yīng)時，可以以47%的產(chǎn)率得到螺環(huán)產(chǎn)物5，而并非常規(guī)的酰胺基自由基插入產(chǎn)物。這可能是由于吡唑部分的高親核性，可以與反應(yīng)中產(chǎn)生的碳正離子中間體6競爭反應(yīng)。在目前的酰胺基自由基插入反應(yīng)中，單取代和甲基取代的BCBs是不可兼容的底物。同樣，當(dāng)使用脂肪族酰胺基自由基前體時，也沒有得到期望的產(chǎn)物（3ai和3aj）。

（圖片來源：Nat. Catal.）

由于新合成的產(chǎn)物具有結(jié)構(gòu)剛性和明確的exit vectors。因此，作者利用exit vector分析表明，3a的角α值和距離r和d值與吡啶(8)和嘧啶(9)衍生物非常相似，這為這些化合物作為此類重要雜環(huán)骨架的潛在等排體類似物的適用性提供了初步的探索（Fig. 4a）。隨后，作者對產(chǎn)物3a和3s進行了一系列的衍生化實驗，包括將酯基轉(zhuǎn)化為羥基或醛基、芳基鹵的Suzuki–Miyaura交叉偶聯(lián)等，以48-84%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的衍生物10-15（Fig. 4b）。

（圖片來源：Nat. Catal.）

為了深入理解反應(yīng)機理，作者進行了一系列機理探索實驗（Fig. 5），并得出如下結(jié)論：1）2d’可能為此轉(zhuǎn)化的活性物種（Fig. 5a）；2）碳酸根可能會與2d的NH質(zhì)子存在氫鍵相互作用（Fig. 5b）；3) 在沒有光催化劑存在下反應(yīng)基本不發(fā)生（Fig. 5c）；4) 紫外-可見吸收光譜表明，2d與NaHCO₃混合與2d相比，吸收有所增加，但光催化劑在450 nm處仍然是高吸收物質(zhì)（Fig. 5d）；5) CV 實驗表明，2d與NaHCO₃混合和2d均可以被還原產(chǎn)生酰胺基自由基（Fig. 5e）；6) Stern–Volmer熒光淬滅實驗表明，2d和2d與NaHCO₃混合均能有效淬滅激發(fā)態(tài)光催化劑（Fig. 5f），但2d的淬滅速率略高（Fig. 5f）；7）該轉(zhuǎn)化的量子產(chǎn)率Φ = 0.08，表明自由基鏈途徑在此轉(zhuǎn)化中可能不起作用（Fig. 5g）；8）自由基捕獲實驗表明反應(yīng)中涉及酰胺基自由基和環(huán)丁基自由基（Fig. 5h）；9）碳正離子捕獲實驗表明，反應(yīng)中涉及環(huán)丁基碳正離子中間體（Fig. 5i）。

（圖片來源：Nat. Catal.）

基于上述實驗結(jié)果，作者進行了DFT計算，并推測反應(yīng)可能是按照如下機理進行的（Fig. 6）：首先，光照所生成的激發(fā)態(tài)Ir（III）光催化劑與2d（過渡態(tài)與反應(yīng)物的吉布斯自由能之差ΔG^?= 3.3 kcal mol^-1）進行SET反應(yīng)，形成氧化物種Ir（IV）和氨基自由基Int 1。隨后在1a的橋頭C1-C3 σ-鍵上加成的酰胺基自由基產(chǎn)生了環(huán)丁基自由基Int-2和Int-2a，是高度放熱的。與實驗觀察結(jié)果一致，在動力學(xué)和熱力學(xué)上，芐基自由基Int-2的生成比α-酰氨基自由基Int-2a的形成更有利（過渡態(tài)TS-1 ΔG^?= 14.4 kcal mol^-1，過渡態(tài)TS-1a為16.5 kcal mol^-1，吉布斯自由能變化ΔG = -42.8 kcal mol^-1，過渡態(tài)Int-2a為-36.0 kcal mol^-1），這可以從自由基極性匹配的角度來解釋。即瞬態(tài)親電酰胺即自由基傾向于在BCB σ-鍵的親核位置加成。接下來，利用Int-2的放熱SET（ΔG^?= 2.7 kcal mol^-1）可以得到穩(wěn)定的苯基碳正離子Int-3 （ΔG = -9.0 kcal mol^-1）并再生Ir（III）光催化劑。通過堿介導(dǎo)的酰氨基氧原子的親核進攻，可以經(jīng)歷環(huán)化產(chǎn)生產(chǎn)物3a，其是高度放熱的過程（ΔG = -27.1 kcal mol^-1）。另一種環(huán)化途徑是由酰氨基氮原子介導(dǎo)的親核進攻，導(dǎo)致2-氮雜BCP 3a’。由于其形成相關(guān)的高張力能（TS-2’ΔG^?= 14.2 kcal mol^-1, 3a ' ΔG = 1.0 kcal mol^-1），因此在動力學(xué)和熱力學(xué)上均是不利的。

（圖片來源：Nat. Catal.）

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