Nature Aging：飲食改善衰老：揭秘限制氨基酸攝入如何影響衰老

MITOMMY 2024-12-02

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限制蛋白質(zhì)或氨基酸會影響衰老的生理和分子特征

2024年11月，威斯康星大學(xué)麥迪遜分校等單位的相關(guān)研究人員在《Nature Aging》（IF：17.0）上發(fā)表了題為“Late-life protein or isoleucine restriction impacts physiological and molecular signatures of aging”的研究論文，揭示了低氨基酸和低異亮氨酸飲食可以促進老年小鼠的健康衰老，并提示類似的干預(yù)措施可能促進老年人的健康衰老。

亮點概述：

低氨基酸和低異亮氨酸飲食都能改善整體代謝健康。
低氨基酸和低異亮氨酸飲食能減緩衰老速度的多種分子指標。
低異亮氨酸飲食有利于重塑雌性小鼠衰老的心臟，并逆轉(zhuǎn)許多與年齡相關(guān)的肝臟基因表達變化。

研究背景

與單獨攝入能量決定生理結(jié)果的模式不同，越來越多的人認識到，來自不同宏量營養(yǎng)素的卡路里是不相等的。特別是，膳食蛋白質(zhì)正在成為新陳代謝和健康衰老的主要調(diào)節(jié)因素。一些回顧性和前瞻性臨床試驗發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)含量較低的飲食與老年相關(guān)疾病發(fā)病率的降低以及55歲以下人群死亡率的總體降低有關(guān)。雖然長期蛋白質(zhì)限制（PR）對人類衰老的影響尚未在隨機臨床試驗中進行測試，但在超重或糖尿病患者中進行的短期隨機臨床試驗發(fā)現(xiàn)，即使PR組所攝入的卡路里不受限制，PR也能促進代謝健康，減少脂肪，改善血糖控制。

PR必須限制膳食必需氨基酸（AA），包括三種支鏈AAs（BCAAs：亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸）。有研究表明，限制這三種BCAAs對小鼠和大鼠的代謝健康有益，能改善葡萄糖耐量并減少脂肪。大量證據(jù)表明，膳食中的異亮氨酸（Ile）是小鼠和人類代謝健康和衰老的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。以前幾乎所有關(guān)于Ile或PR的研究都是在年輕的成年小鼠身上進行的，但許多老年保護干預(yù)措施，如卡路里限制，在中年或中年以后開始時，效果會減弱。

為了研究PR和Ile限制作為老年干預(yù)措施的效果，研究人員給來自美國國家老齡化研究所（NIA）老年化小鼠群的20個月大的雄性和雌性C57BL/6J.Nia小鼠喂食了三種AAs定義飲食中的一種。這些飲食包括對照飲食，其中22%的熱量來自蛋白質(zhì)；Ile減少67%的飲食；所有20種AAs減少67%的飲食。將另外一組6個月大的小鼠作為幼年對照組。在4個月的時間里，發(fā)現(xiàn)在雄性小鼠中，對照組喂養(yǎng)的老齡小鼠在整個實驗過程中體重保持不變，而低Ile喂養(yǎng)的老齡小鼠體重迅速下降，低AA喂養(yǎng)的老齡小鼠體重下降較慢。低Ile和低AA喂養(yǎng)的雄性小鼠在每個時間點的脂肪含量都總體下降。在老年雌性小鼠中也觀察到類似影響。進一步研究了這些飲食干預(yù)對全身代謝的影響，發(fā)現(xiàn)低Ile和低AA飲食都能誘導(dǎo)能量平衡激素FGF21，改善葡萄糖耐量，增加能量消耗，低Ile飲食還能降低空腹血糖。

低Ile和低AA飲食可促進老年小鼠的瘦身和代謝健康

利用經(jīng)過驗證的小鼠虛弱指數(shù)，通過缺陷的累積來量化虛弱程度。低Ile和低AA喂養(yǎng)的雌雄小鼠的虛弱程度都略有下降，但都沒有達到統(tǒng)計學(xué)意義。研究人員接著分析了對這些群體得分貢獻最大的分類參數(shù)和單項指標，發(fā)現(xiàn)低Ile和低AA飲食顯著降低了雄性小鼠的身體狀況缺陷和腹脹得分。在轉(zhuǎn)體體能測試中，低Ile喂養(yǎng)的老年雄性小鼠的表現(xiàn)明顯優(yōu)于對照組。在認知能力測試中，低Ile喂養(yǎng)的老年雌性小鼠在新物體識別測試（NOR）的習(xí)慣化階段表現(xiàn)出更強的運動能力，而雄性小鼠則沒有。在巴恩斯迷宮測試（BMT）中，低Ile喂養(yǎng)的雄性和雌性小鼠以及低AA喂養(yǎng)的雌性小鼠的猶豫時間持續(xù)較長，而對照組喂養(yǎng)的年輕和老年雌雄小鼠以及低AA喂養(yǎng)的雄性小鼠在習(xí)得過程中變得越來越果斷。

老年喂養(yǎng)低Ile和低AA飲食可促進健康

mTORC1是生長和營養(yǎng)傳感的主調(diào)節(jié)因子，被BCAAs激活。在肝臟中，低Ile和低AA飲食抑制磷酸化S6（mTORC1的下游讀數(shù)）隨著年齡相關(guān)的增加，增加mTORC1控制的翻譯調(diào)節(jié)因子4E-BP1的表達。低Ile飲食還抑制mTORC2靶標AKT S473磷酸化隨年齡的增加。非帽依賴性翻譯（CIT）的增加是長壽基因和藥物干預(yù)模型的共同特征。在肝臟中，與年輕對照組小鼠相比，老年對照組小鼠的CIT相關(guān)蛋白減少，而低Ile或低AA飲食在不同程度上逆轉(zhuǎn)了這一現(xiàn)象。脂肪酸氧化的系統(tǒng)性轉(zhuǎn)變與延長壽命的干預(yù)措施有關(guān)。研究人員發(fā)現(xiàn)一些脂肪酸調(diào)節(jié)因子（如脂肪酸合成酶（FASN））的表達隨年齡增長而增加，低Ile和低AA飲食都抑制這些因子的表達。總之，低Ile和低AA飲食似乎都能誘導(dǎo)與其他延長壽命的干預(yù)措施類似的分子特征。

低Ile和低AA飲食可改善肝臟老化率的多種分子指標

研究人員對飲食干預(yù)6周后25月齡的小鼠進行超聲心動圖檢查，發(fā)現(xiàn)在老年雄性小鼠中，低Ile飲食增加了左心室（LV）質(zhì)量，降低了平均和峰值主動脈血流速度。相比之下，發(fā)現(xiàn)對照組喂養(yǎng)的老年雌性左心室后壁厚度和搏出量的增加與年齡有關(guān)，低Ile喂養(yǎng)的老年雌性小鼠舒張期左心室內(nèi)徑顯著減小，搏出量減少，心率增加。低AA喂養(yǎng)的老年雌性小鼠僅心率增加。兩性的心輸出量均無明顯變化。

接著，研究人員對飲食干預(yù)4個月后24個月大的雌性小鼠的心臟進行了脂質(zhì)組分析，觀察到幾種磷脂酰甘油（PG）的增加與年齡有關(guān)，而低Ile飲食的小鼠情況有所改善。由于PG是線粒體外膜的主要成分，研究人員還探究了最豐富的線粒體內(nèi)膜脂質(zhì)和PG衍生物--心磷脂（CL）。有趣的是，所有CL種類都沒有變化。PG增加而CL沒有變化，這可能表明線粒體形態(tài)發(fā)生變化，裂變增加。研究人員利用所有明顯改變的脂質(zhì)種類進行了脂質(zhì)本體富集分析?？傮w而言，觀察到低Ile和低AA喂養(yǎng)雌性小鼠的脂質(zhì)特征都有恢復(fù)活力的作用。