β-羥基丁酸（BHB）是一種豐富的酮體，可以被用作代謝燃料給大腦和心臟氧化以產生ATP。除了BHB的初級代謝途徑（包括肝內的BHB的生成和肝外的BHB氧化），沒有其他的BHB代謝途徑被報道。本文發(fā)現(xiàn)了一種BHB的分支代謝途徑，即在肌肽二肽酶2（CNDP2）的作用下，體內游離氨基酸被BHB?；?，產生BHB-氨基酸。

之前CNDP2被報道過可以在體外催化乳酸和氨基酸的縮合，而乳酸和BHB化學結構只有一個亞甲基的差別，所以作者考慮BHB可能具有和乳酸類似的與氨基酸縮合的反應。于是作者首先在過表達CNDP2的293T細胞裂解液中，證明了BHB可以在CNDP2催化下與氨基酸縮合，該反應對酸和氨基酸都具有一定選擇性。預測的CNDP2的關鍵位點突變也會導致該反應的活性完全消失。之后，作者在小鼠組織中也觀察到了CNDP2催化氨基酸BHB?；幕钚?，將CNDP2敲除后，組織的該反應活性也幾乎完全消失。

然后作者通過基于高效液相色譜耦合三重四極桿質譜（QQQ-LC/MS）的靶向多反應監(jiān)測方法，在小鼠血漿中檢測到了內源代謝的各種BHB-氨基酸。并且通過生酮飲食或喂食酮酯增加血漿中BHB含量后，可以檢測到內源BHB-氨基酸的水平升高，證明了BHB-氨基酸是一種內源性的酮癥誘導的代謝產物。

然后作者研究了BHB-氨基酸在攝食行為和體重調節(jié)的作用，作者證明BHB-苯丙氨酸（BHB-Phe，最大量的BHB-氨基酸）可以降低飲食誘導肥胖小鼠（DIO）的食物攝取，進而降低體重，而單獨BHB、苯丙氨酸或其他相關代謝產物沒有這種效果。

作者還證明了BHB-Phe激活幾個涉及攝食行為的下丘腦和腦干區(qū)域，且與Lac-Phe激活的區(qū)域部分重疊。最后，作者證明了CNDP2的催化氨基酸BHB?；钚院虰HB-氨基酸代謝物在人類中保守。

總的來說，本文建立了一個BHB分支代謝途徑，該途徑涉及在CNDP2作用下，BHB與游離氨基酸縮合生成BHB-氨基酸。其中最大量的BHB-Phe具有抑制肥胖小鼠進食的作用。

本文作者：YDP

責任編輯：LYC

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文章引用：10.1016/j.cell.2024.10.032