十年狼瘡，27歲女性靠一針療法擺脫頑疾！首例iPSC衍生CAR-T治療紅斑狼瘡成功！

冬天惠鈴 2024-11-29 發(fā)布于湖南

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如果告訴你，靠一針就能讓十年狼瘡“安靜下來”，甚至不再需要藥物治療，你會相信嗎？

全球細(xì)胞免疫療法領(lǐng)域的明星公司Fate Therapeutics，近日發(fā)布了一項讓人振奮的研究數(shù)據(jù)。

首位接受iPSC衍生CAR-T細(xì)胞療法FT819治療的紅斑狼瘡（SLE）患者，在六個月的隨訪中實現(xiàn)了“奇跡”般的臨床緩解。

這不僅是全球首例此類療法在自身免疫疾病中的成功案例，更為無數(shù)飽受紅斑狼瘡折磨的患者帶來了全新希望。

紅斑狼瘡是一種非常難治的疾病，尤其像狼瘡腎炎這種嚴(yán)重并發(fā)癥，傳統(tǒng)治療手段依賴長期服用免疫抑制劑，不僅副作用大，還可能造成感染、骨質(zhì)疏松等問題。

而FT819療法實現(xiàn)了一次性治療，長期緩解，這種“重置免疫”的效果，無疑是革命性的。

這位患者經(jīng)歷了什么？

27歲女性患者的情況。她患有活動性狼瘡腎炎（LN），這是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，病史長達(dá)十多年。在接受FT819治療之前，她的病情非常嚴(yán)重：

①SLEDAI-2K評分：20分，這是評估紅斑狼瘡活動度的標(biāo)準(zhǔn)，數(shù)值越高表示病情越嚴(yán)重。

②疲勞評分（FACIT-Fatigue）：33分，代表嚴(yán)重疲勞（滿分為52分，分?jǐn)?shù)越低疲勞程度越重）。

③醫(yī)生總體評估（PGA評分）：2.5分，接近最嚴(yán)重的狀態(tài)（滿分為3分）。

她的生活狀態(tài)幾乎被疾病徹底摧毀，依賴免疫抑制劑維持病情，但藥物副作用也讓她苦不堪言。

圖片來源網(wǎng)絡(luò)：非案例患者本人，侵刪

她做出了一個大膽的選擇——嘗試全球首個iPSC衍生CAR-T療法FT819。

“一針”帶來怎樣的改變？

治療過程其實并不復(fù)雜。她接受了無氟達(dá)拉濱的前處理（主要是為了降低副作用），隨后輸注了3.6億個FT819細(xì)胞，整個輸注過程只需一次，住院觀察三天后出院。

結(jié)果卻讓人驚嘆：

病情迅速穩(wěn)定，她疲憊不堪的狀態(tài)開始明顯改善。

第三個月，她停止了所有免疫抑制劑，包括長期服用的甲基強(qiáng)的松龍。醫(yī)生檢測發(fā)現(xiàn)，她的B細(xì)胞幾乎完全“重置”，病變記憶B細(xì)胞被清除，免疫系統(tǒng)開始恢復(fù)正常功能。

第六個月隨訪，她的病情達(dá)到了紅斑狼瘡的臨床緩解標(biāo)準(zhǔn)（DORIS），這意味著疾病活動度降到最低，并持續(xù)處于低疾病活動狀態(tài)。

更令人震驚的是，整個治療和隨訪過程中，她沒有出現(xiàn)任何嚴(yán)重副作用：

沒有三級或以上的不良反應(yīng)；

沒有細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）；

沒有神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）；

沒有移植物抗宿主病（GvHD）。

這是CAR-T療法在自身免疫疾病領(lǐng)域的巨大突破，直接顛覆了“高風(fēng)險”免疫細(xì)胞療法的傳統(tǒng)認(rèn)知。

從實驗室到病床：這一療法有多大的潛力？

FT819的“神奇”在于它的設(shè)計。與傳統(tǒng)的CAR-T療法不同，它并不是從患者體內(nèi)提取細(xì)胞再改造，而是基于誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）技術(shù)生產(chǎn)的“現(xiàn)貨型”CAR-T細(xì)胞。

針對CD19抗原，采用1XX設(shè)計，并由具有記憶表型和高CXCR4表達(dá)的CD8αβ+ T細(xì)胞組成，能夠快速遷移到組織中發(fā)揮作用。

在最近的ASGCT會議上，研究團(tuán)隊公布了FT819在1期BCM試驗中的最新轉(zhuǎn)化數(shù)據(jù)，顯示其在B細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫疾病患者中展現(xiàn)了顯著的“免疫重置”能力。

①快速清除病變B細(xì)胞：

研究顯示，在接受標(biāo)準(zhǔn)化療預(yù)處理和單劑量FT819治療后，23名復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞淋巴瘤患者的外周CD19+ B細(xì)胞在治療的前30天內(nèi)快速減少并被深度清除，且這種抑制效果持續(xù)存在。

②組織深度清除和浸潤：

案例分析表明，患者組織中的CD19+細(xì)胞被完全消除，同時FT819還能深入二級和三級組織，并表現(xiàn)出良好的運(yùn)輸、浸潤和活躍能力。

③免疫系統(tǒng)“重建”：

患者的漿細(xì)胞顯著減少，新生成的B細(xì)胞主要呈幼稚和未成熟表型，幾乎沒有恢復(fù)活化記憶B細(xì)胞和漿母細(xì)胞。這種現(xiàn)象表明FT819不僅清除了病變B細(xì)胞，還通過“重置”機(jī)制優(yōu)化了免疫系統(tǒng)功能。

④無需化療輔助：

更重要的是，F(xiàn)T819在沒有氟達(dá)拉濱等化療藥物輔助的情況下，依然能實現(xiàn)快速、深度和持久的B細(xì)胞清除。這意味著該療法對患者的前處理需求極低，減輕了治療過程中的負(fù)擔(dān)。

Fate Therapeutics還計劃將iPSC衍生CAR-T療法推廣到其他自身免疫疾病，比如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥等。

FT522：iPSC衍生CAR-NK療法的初步臨床觀察

同時，另一種基于iPSC的免疫細(xì)胞療法—CAR-NK細(xì)胞FT522，也正在針對B細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)行臨床研究，未來可能擴(kuò)展到更多疾病領(lǐng)域。

FT522是Fate Therapeutics開發(fā)的另一款針對CD19的現(xiàn)貨型CAR-NK細(xì)胞療法，也是首個采用新型同種免疫防御受體（ADR）技術(shù)的細(xì)胞產(chǎn)品。

它的設(shè)計旨在增強(qiáng)療效，同時完全跳過化療預(yù)處理。在ASGCT會議上，F(xiàn)T522的臨床前研究和早期臨床觀察也取得了令人矚目的成果。

1.獨(dú)特的再挑戰(zhàn)試驗表現(xiàn)

在使用不匹配供體（如SLE患者）的外周血單核細(xì)胞（PBMC）進(jìn)行試驗時，F(xiàn)T522能夠快速而深度地清除CD19+ B細(xì)胞，同時消除同種反應(yīng)性T細(xì)胞，展現(xiàn)出強(qiáng)大的免疫調(diào)控能力。

最關(guān)鍵的是，它還能保持長時間的功能活性，即便面對復(fù)雜的免疫背景。

2.強(qiáng)大的組織分布能力

在臨床前試驗中，F(xiàn)T522無需額外的細(xì)胞因子支持即可在二級和三級組織中表現(xiàn)出劑量依賴性的浸潤和駐留。

研究中使用了人體等量劑量（2.5億或10億個細(xì)胞），結(jié)果顯示其在組織內(nèi)的分布能力顯著增強(qiáng)，進(jìn)一步提高了療效的穩(wěn)定性。

3.增強(qiáng)的外周持久性

在1期BCL研究的初步觀察中，接受FT522治療的前兩名患者在整個治療周期內(nèi)，其外周B細(xì)胞快速、深度減少，且與上一代CAR-NK細(xì)胞產(chǎn)品FT596相比，F(xiàn)T522展現(xiàn)出更強(qiáng)的持久性。

Fate Therapeutics計劃于2024年中期向FDA提交FT522的新藥臨床試驗（IND）申請，以探索其在紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫疾病中的廣泛應(yīng)用。

國內(nèi)進(jìn)展：我們離“普及”還有多遠(yuǎn)？

好消息是，國內(nèi)在iPSC免疫療法的研究上也取得了長足進(jìn)展。比如中盛溯源開發(fā)的iNK細(xì)胞療法，目前已在骨髓增生異常綜合征（MDS）和急性髓系白血?。ˋML）的預(yù)防上進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗。

這意味著，我們在這一前沿領(lǐng)域并未落后，未來或許也能看到更多適合中國患者的創(chuàng)新療法問世。

雖然目前FT819仍處于Ⅰ期臨床階段，距離全面應(yīng)用尚需時日，但其初步成果已充分表明，細(xì)胞療法在自身免疫疾病治療領(lǐng)域的應(yīng)用前景是切實可期的。

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來自：冬天惠鈴 > 《F03風(fēng)濕免疫/斯蒂爾》

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