由于新出現(xiàn)的耐藥生殖支原體感染的威脅，以及在使用喹諾酮類藥物(歐洲藥品管理局強調(diào)的二線治療抗菌劑)時可能產(chǎn)生嚴重副作用的影響，本指南縮小了對生殖支原體感染檢測的指征。由于缺乏無癥狀感染后遺癥風險估計的自然病程研究，指南專家認為治療無癥狀感染的益處遠沒有抗生素耐藥性增加的風險和大范圍治療所帶來的不良影響大。表1列出了更新后的建議總結。

生殖支原體主要通過生殖器粘膜間的直接接觸傳播。通過將男性和女性的肛門直腸樣本中檢測到生殖支原體進行培養(yǎng)和核酸擴增實驗（Nucleic Acid Amplification Tests, NAATs），可確定生殖支原體也可經(jīng)陰莖-肛門性接觸傳播。由于口咽部攜帶的生殖支原體較少，因此通過口腔與生殖器接觸感染的幾率較小。生殖支原體在母嬰傳播中的研究較少，但有研究表明在新生兒的呼吸道和兩名兒童的結膜中發(fā)現(xiàn)了生殖支原體(傳播率10.5 %)。每次性接觸后感染生殖支原體的風險尚未確定，但由于生殖支原體在生殖道標本中的濃度較沙眼衣原體低，因此可以認為它的傳染性比沙眼衣原體低。

目前還沒有對生殖支原體全球感染負擔的估計。在性傳播感染(sexually transmitted infection, STI)臨床患者中，其流行率通常為沙眼原體的75-90%，但在某些情況下，其流行率高于衣原體。在普通人群中，這一比例普遍較低。與沙眼衣原體相比，生殖支原體在男性和女性患者中感染的流行率約在5年后達峰，并且在老年群體中仍然較高。

泌尿生殖系統(tǒng)感染

· 下腹部疼痛(<20%)應引起懷疑PID

· 可能發(fā)生性獲得性反應性關節(jié)炎(Sexually acquired reactive arthritis, SARA)

· 在一項研究中，陰莖頭包皮炎與生殖支原體感染有關

      · 可能發(fā)生附睪炎

眼部感染可導致成人結膜炎，但尚未有系統(tǒng)的研究。新生兒結膜炎尚未得到系統(tǒng)的研究。

· 在終止妊娠之前，可以考慮進行生殖支原體檢測(2B級)

推薦的診斷檢測方法

NAATs可以鑒定臨床標本中生殖支原體特異性核酸(DNA或RNA)，是唯一有用的診斷方法。一些商業(yè)化的NAATs已通過了美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration, FDA)的評估標準。然而，目前沒有一個檢測包含對大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥突變的檢測，市場上的一些檢測顯示有符合歐洲標準（Communaut Europ enne, CE）的標志，以證明其符合歐盟（European Union, EU）法律。但根據(jù)EU法律，這些檢測的有效性有限。因此，診斷實驗室使用經(jīng)過仔細驗證且質(zhì)量有保證的商業(yè)或內(nèi)部分析方法是極其重要的，包括參與外部質(zhì)量評估(External Quality Assessment, EQA)計劃，如分子診斷質(zhì)量控制(QCMD; www.qcmd.org)EQA計劃，并根據(jù)結果決定是否采用。

由于大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥性在歐洲廣泛存在，所有生殖支原體檢測陽性后必須進行能夠檢測大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥性突變的檢測方法(1B級)。為此，可采用多種實驗室開發(fā)的方法以及有CE標志的商業(yè)方法。選擇做大環(huán)內(nèi)酯耐藥試驗的主要決定因素是：(1)其在實驗室中的可實施性，(2)其敏感性(生殖支原體篩選陽性試驗的比例，可以進行抗性分型)和(3)其特異性。大環(huán)內(nèi)酯類耐藥檢測方法在生殖支原體NAATs診斷中的敏感性存在顯著差異。

盡管parC基因突變與治療失敗之間的相關性尚不清楚，但可以使用分子方法測定parC基因中的喹諾酮類藥物耐藥相關突變(quinolone resistance-associated mutations, QRAMs)。gyrA基因的單獨突變不能預測治療失敗，但可能增強QRAMs在parC中的作用。目前，由于QRAMs與治療結果的相關性不佳，且QRAMs的患病率較低(<5-10%)，因此在歐洲不建議常規(guī)檢測QRAMs。然而，在莫西沙星治療失敗后，為了給有莫西沙星耐藥史的患者提供三線抗菌素，基于氯丙沙星的耐藥檢測是有用的(1D級)。QRAMs的檢測主要在專門的實驗室進行，這些實驗室應在檢測到parC突變的解釋上提供指導。有些突變不會導致治療失敗率的增加。

臨床標本

由于核酸提取方法和測定性能的差異，很難就最佳樣品類型做出準確的建議。目前沒有關于患者暴露接觸后檢測時間的數(shù)據(jù)，但與沙眼衣原體類似，目前認為生殖支原體最短的潛伏期是兩周。

男性首段尿(First void urine, FVU)是一個可以自行獲得的很好的診斷標本(1B級)。目前尚未有關于憋尿一定時間的重要性的數(shù)據(jù)，因此可遵循已有的沙眼衣原體和淋病奈瑟菌取樣程序。如果在女性中只采集一個樣本(1B級)，陰道拭子(醫(yī)生或自行采集)能夠在只采集一個樣本的婦女中提供最佳性能。

直腸樣本可能對男男性行為者（Men who have sex with men, MSM）有用，因為如果不對該部位進行采樣，多達70%的感染將被遺漏。然而，由于MSM患者對大環(huán)內(nèi)酯類藥物和喹諾酮類藥物聯(lián)合耐藥的風險很高，因此僅適用于排除其他疾病引起的有癥狀的直腸炎男性(1D級)。直腸感染在高危的女性中并不罕見。直腸部位的感染和癥狀之間的聯(lián)系尚不確定，但有可能從直腸部位傳播感染。同樣，在女性群體中，直腸樣本只有在排除淋病奈瑟菌和沙眼衣原體感染后，有癥狀的直腸炎才需要進行直腸部位采樣(1D級)。

口咽部很少攜帶生殖支原體，且不伴有癥狀。因此不建議從口咽部采樣(1D 級)。

在大多數(shù)情況下，可以使用與沙眼衣原體和淋病奈瑟菌檢測相同的采樣程序。對于已獲得監(jiān)管部門批準的檢測，應使用制造商推薦的采樣程序和運輸介質(zhì)。對于所有內(nèi)部檢測和未經(jīng)過驗證的采集和核酸純化試劑盒的檢測方法，診斷的實驗室有責任仔細考慮運輸介質(zhì)和核酸提取程序(1C 級)。

為患者提供信息、解釋和建議

• 應建議生殖支原體感染患者避免無保護措施的性接觸，直到他們及其伴侶完成治療、癥狀消除且治愈檢驗(Test of cure, TOC)呈陰性(1D級)。這是由于存在感染進一步傳播的風險，但也存在在治療期間選擇抗菌素耐藥導致治療失敗的風險。

• 應向生殖支原體感染患者(及其性接觸者)同時提供有關感染的信息，包括傳播、預防和并發(fā)癥的詳細資料?；颊咝畔鲉慰稍趪H防止性傳播感染聯(lián)盟(International Union against Sexually Transmitted Infections, IUSTI)網(wǎng)站上獲得(https:///treatment-guidelines/) (1D級)。

• 生殖支原體感染患者應篩查其他STIs，包括沙眼衣原體、淋病奈瑟菌、梅毒和艾滋病毒，并酌情篩查陰道支原體(1D級)。

妊娠

• 妊娠期間生殖支原體感染可能與自然流產(chǎn)和早產(chǎn)風險略有增加有關。然而，大多數(shù)研究并沒有控制與這些結果相關的其他條件。對于大環(huán)內(nèi)酯敏感的生殖支原體感染，5天療程的阿奇霉素通常是可以接受的。大環(huán)內(nèi)酯耐藥感染的藥物選擇是困難的，使用現(xiàn)有抗生素治療的風險可能超過不良妊娠結局的風險。因此，治療，尤其是感染大環(huán)內(nèi)酯耐藥生殖支原體菌株的婦女，可推遲到分娩后治療。原始霉素在妊娠期使用是安全的，在專家咨詢后可考慮在有癥狀的婦女中使用原始霉素。雖然對出生時的傳播知之甚少，但應觀察新生兒是否有感染跡象，主要是結膜炎和呼吸道感染(1D級)。

• 臨床標本中生殖支原體特異性核酸檢測(1B級)

• 生殖支原體陽性患者的當前性伴侶應接受與該患者相同的抗菌劑藥物檢測和治療(1B級)

只有少數(shù)幾種抗生素對支原體治療有效，包括四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類和鏈霉素類。

多西環(huán)素對生殖支原體的療效有限微生物治愈率在30-40%之間。然而，盡管不能根除生殖支原體它也可能減少患者的生殖支原體負荷。在大環(huán)內(nèi)酯敏感感染的患者中，阿奇霉素單次口服1g的治療有效率約為85%，但超過10%接受治療的患者會對大環(huán)內(nèi)酯類藥物產(chǎn)生耐藥性。大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥率迅速上升大大降低了總體治愈率。最有可能是由于在治療其他性傳播感染時廣泛使用1g單劑量阿奇霉素，而在治療生殖支原體時未進行TOC檢測，導致篩選出的大環(huán)內(nèi)酯耐藥菌株的傳播。

推薦將阿奇霉素作為治療生殖支原體感染的首選方案，第一天給予500 mg，第2-5天給予250 mg(總劑量1.5 g)。該方案也能夠根除并發(fā)的泌尿生殖道沙眼衣原體感染。在1 g單劑量方案失敗后或在存在大環(huán)內(nèi)酯耐藥突變的情況下繼續(xù)使用阿奇霉素或其他大環(huán)內(nèi)酯類抗生素通常無效。

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥率在不同地域和患者群體之間存在顯著差異，但在使用1 g單劑量阿奇霉素治療男性非淋球菌性尿道炎的地區(qū)，通常至少在30-45%的樣本中發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥。

交沙霉素是在俄羅斯廣泛使用的抗生素，每日3次，每次500 mg，持續(xù)10天，但不會根除大環(huán)內(nèi)酯類耐藥菌株，在治療過程中會篩選出大環(huán)內(nèi)酯類耐藥菌株。

莫西沙星是最常用的二線抗菌藥。它具有殺菌作用，對易感菌株感染的治愈率接近100%。然而，由于耐藥性的出現(xiàn)，治療失敗率高達30%，主要發(fā)生在亞太地區(qū)的患者中。相當大比例的生殖支原體菌株同時具有大環(huán)內(nèi)酯類耐藥突變，使得可用的治療選擇非常少。

原始霉素一直是阿奇霉素和莫西沙星無效患者首選的三線抗菌藥物。在歐洲，原始霉素在法國注冊，但在大多數(shù)歐洲國家都可以獲得特別許可。通常以最大推薦劑量1 g，每天4次口服，持續(xù)使用10天，但與多西環(huán)素聯(lián)合治療或劑量低至每天2 g，并不能顯著改變75%左右的治愈率。作為三線治療方案，多西環(huán)素延長方案(100 mg, 2次/d, 14天)的使用尚未得到系統(tǒng)評價，但考慮到生殖支原體生長緩慢和四環(huán)素的抑菌性，延長治療時間理論上可以提高治愈率。

由于觀察到阿奇霉素治療高負荷感染的治愈率較低，衍生出了耐藥性引導序貫治療(Resistance-guided sequential therapy, RGST)的概念。RGST治療方案指在等待微生物檢測和大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥性檢測的結果的同時患者接受多西環(huán)素100 mg治療，每天2次，持續(xù)7天，這可以降低生殖支原體的菌量負荷。隨后，患者接受2.5 g劑量的阿奇霉素治療(第1天1 g，第2-4天500 mg)或莫西沙星治療7-10天。RGST方案現(xiàn)在是澳大利亞生殖支原體指南推薦的治療方法，英國生殖支原體指南也對其進行了修改。盡管RGST方案在觀察性研究中顯示出更高的治愈率和更低的耐藥性選擇，但并沒有對照試驗證實這一點，并且根據(jù)給藥方案給予兩種抗菌素長達17天，可能導致其他性傳播感染和非性傳播感染病原體的耐藥性選擇。盡管一項觀察性研究表明宮頸炎治療10天后有較高的治愈率，但尚無臨床證據(jù)表明，較高劑量(2-2.5 g)阿奇霉素比先前推薦的1.5 g延長劑量方案好，或者莫西沙星治療10天優(yōu)于7天。不過，如果在微生物檢測結果出來之前就需要對有癥狀的患者進行治療，則建議使用RGST方案，首先使用多西環(huán)素，然后按照下文建議的劑量使用阿奇霉素和莫西沙星。對于依從性好的患者，如果在多西環(huán)素治療期間癥狀已經(jīng)消退，則可以不給予進一步治療。應在治療結束后3周進行TOC檢測，并使用安全套，直到TOC陰性為止。如果癥狀復發(fā)或TOC呈生殖支原體陽性，則應根據(jù)如下所述的初始耐藥試驗對患者進行治療，而不要重復使用多西環(huán)素。臨床試驗(最好是隨機對照試驗)評估這種方法將是有價值的。

無大環(huán)內(nèi)酯耐藥突變或耐藥檢測的無并發(fā)癥生殖支原體感染患者的治療方案推薦

· 交沙霉素500 mg，每日3次，連用10天(口服) (2C級)

有大環(huán)內(nèi)酯類耐藥突變的無并發(fā)癥生殖支原體感染患者的治療方案推薦

· 莫西沙星每日400 mg，連用7天(口服) (1B級)

阿奇霉素治療后無并發(fā)癥持續(xù)性生殖支原體感染患者的二線治療方案推薦

· 莫西沙星每日400 mg，連用7天(口服) (1B級)

阿奇霉素和莫西沙星治療后持續(xù)性生殖支原體感染患者的三線治療方案推薦

目前尚無最佳的治療方法。普司他霉素是最好的三線治療，但只有大約75%的治愈率。

來法莫林最近已在歐洲注冊成功并用于治療社區(qū)獲得性細菌性肺炎。它在體外對大環(huán)內(nèi)酯類和氟喹諾酮類藥物聯(lián)合耐藥的生殖支原體具有很高的活性；但在治療生殖支原體方面的經(jīng)驗較少。(2d級)。

復雜性生殖支原體感染(PID、附睪炎)患者的治療推薦

· 莫西沙星400 mg，口服14天(1C級)。

• 當前伴侶(即一個或多個伴侶，最近與患者發(fā)生過無保護措施的性行為，并將繼續(xù)與患者發(fā)生性行為)應同時接受與該患者相同的抗微生物藥物檢測和治療(2B級)。

• 由于在治療前或治療過程中出現(xiàn)高耐藥流行率，以及隨后耐藥性菌株在社區(qū)傳播的風險，所有患者都應考慮進行TOC檢測(2C級)。TOC樣本應在治療完成后不早于三周采集(1B級)。在對治療有反應的患者中，大多數(shù)患者在一周內(nèi)無法檢測到生殖支原體，但在治療失敗的患者中，由于短暫的細菌負荷減少，檢測可能會暫時呈假陰性。

圖1 生殖支原體的診斷與治療總結

本指南中使用的證據(jù)水平和建議分級以及審查和聽證會證明可在歐洲STI指南的制定和修訂協(xié)議中找到，網(wǎng)址為：https:///wp-content/uploads/2020/04/ProtocolForProduction2020.pdf