引用格式：何凱婷, 張秦宏, 岳金換, 等. 針刺治療糖尿病的分子生物學機制研究進展［J］. 中國針灸, 2024, 44（11）: 1357-1362.

1.1  DM的主要類型及其特點

DM是一組以持續(xù)高血糖為標志的代謝障礙性疾病，根據(jù)病因、發(fā)病機制及臨床特征的不同，被劃分為多個類型。這些類型主要包括T1DM、T2DM、妊娠糖尿病以及一些特殊類型的DM。T1DM通常是由遺傳和環(huán)境因素相互作用引發(fā)的自身免疫反應(yīng)所致，導致胰島β細胞遭受破壞，從而影響胰島素的正常分泌。T1DM多在兒童和青少年中出現(xiàn)，治療需依賴終身注射胰島素。T2DM是最普遍的形式，由胰島素抵抗及胰島β細胞功能不全共同引發(fā)。在這種情況下，胰島β細胞能在一定程度上保留分泌胰島素的能力，部分患者體內(nèi)胰島素水平甚至高于正常，但胰島素在發(fā)揮作用時卻遇到障礙，導致患者實際上處于胰島素相對缺乏的狀態(tài)。T2DM的發(fā)生與多種因素相關(guān)，包括肥胖、不健康飲食習慣、缺乏足夠體力活動及年齡增長等，另外高血壓、血脂異常等因素亦會增加患病風險。妊娠DM則指在懷孕期間首次被診斷出的高血糖狀態(tài)。其他特殊類型的DM可能與遺傳病或某些內(nèi)分泌疾病有關(guān)。

總體而言，DM的分類涵蓋了從青少年到成年人的廣泛年齡群體，不同類型都有其獨特的病因、發(fā)病機制和臨床表現(xiàn)。對這些不同類型的DM進行準確的診斷和有效的治療對于控制病情發(fā)展和預(yù)防潛在并發(fā)癥至關(guān)重要。

1.2  DM發(fā)病機制的分子基礎(chǔ)

DM的形成和發(fā)展涉及一系列復(fù)雜的分子生物學過程，主要受胰島β細胞功能障礙、胰島素抵抗、胰島素加工過程受損等多種因素影響。首先，T1DM是一種器官特異性的自身免疫性疾病，其特征是胰島的炎性反應(yīng)浸潤和自身反應(yīng)性細胞對胰腺β細胞的破壞。這種破壞主要由T細胞介導，其中CD3 在細胞因子的刺激下分化為輔助性T細胞（Th）1、Th2、調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）和Th17亞群，它們共同參與胰島β細胞的損傷和T1DM的發(fā)病。T2DM作為DM的常見類型，其主要的病理特征包括胰島素抵抗和胰島β細胞功能障礙。肝臟作為胰島素最大的作用器官，針刺通過調(diào)控磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信號通路所介導的關(guān)鍵因子PI3K，調(diào)節(jié)肝臟中的Akt、胰島素受體底物-1（IRS-1）、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）水平，下調(diào)糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）表達，促進肝糖原的合成，抑制糖原分解，從而調(diào)控肝臟對葡萄糖的代謝，維持體內(nèi)糖脂平衡。

針刺治療DM的作用機制展現(xiàn)了多通路、多靶點的特性。隨著研究的深入，針刺治療DM的分子生物學機制揭示了其主要通過調(diào)節(jié)基因和蛋白的表達、改善益生菌調(diào)節(jié)血糖、調(diào)節(jié)肝糖原而抑制其分解為葡萄糖、修復(fù)胰腺組織以及調(diào)整中樞神經(jīng)系統(tǒng)等實現(xiàn)。針刺作為一種體表刺激，通過針刺特定穴位觸發(fā)機體廣泛的生理調(diào)節(jié)反應(yīng)，將信息傳輸至腦內(nèi)進行整合處理并輸出指令，形成“針刺體表穴位-外周神經(jīng)-腦中樞-疾病”的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。這有效提升了神經(jīng)傳導速度，降低血糖和血脂水平，改善血液流變學異常。其中，與水液代謝相關(guān)的特定穴位在DM干預(yù)中表現(xiàn)出明顯效果，如涌泉、照海、足三里等。此外，脾俞和胃脘下俞在調(diào)節(jié)胰島素水平方面效果顯著，在治療DM及其并發(fā)癥方面展現(xiàn)出獨特的潛力。在DM遺傳易感性方面，全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）已取得顯著進展，已知遺傳標記預(yù)測T1DM遺傳性的能力高達90%，而對T2DM遺傳性的預(yù)測能力相對較低，還有許多未知因素有待進一步探索。

針刺治療DM的機制展示了其在胰島素信號通路的調(diào)節(jié)、炎性反應(yīng)的調(diào)控、胰島β細胞保護與再生、脂肪代謝和能量平衡等方面的綜合作用，涵蓋了從分子到系統(tǒng)層面的多維度調(diào)控，共同促進血糖水平的降低和DM患者臨床癥狀的改善。這些研究成果為針刺在DM管理中的應(yīng)用提供了堅實的科學依據(jù)。

3.1  胰島素信號通路的調(diào)節(jié)

胰島信號轉(zhuǎn)導路徑在DM的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。胰島素，一種由胰島β細胞分泌的多肽激素，通過與胰島素受體（INSR）結(jié)合，觸發(fā)了一連串的信號轉(zhuǎn)導過程，進而調(diào)控葡萄糖代謝以及細胞生長、存活和增殖等關(guān)鍵生理功能。胰島素信號的主要傳遞路徑包括PI3K信號通路和膜受體酪氨酸蛋白激酶信號傳遞途徑（Ras-Raf-MAPK）。與胰島素抵抗相關(guān)的信號通路涉及c-Jun氨基末端激酶（JNK）信號路徑、核因子-κB（NF-κB）信號路徑、細胞因子信號轉(zhuǎn)導抑制物-3（SOCS-3）信號路徑、誘導型一氧化氮合酶一氧化氮（INOS-NO）信號路徑、蛋白激酶C（PKC）信號路徑以及其他與蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP-1B）和糖原合成激酶-3（GSK-3）相關(guān)的路徑。這些路徑在某些觸發(fā)因素下的激活，可能導致胰島素抵抗及T2DM的發(fā)生。Chen等對T2DM模型大鼠實施“調(diào)理脾胃針法”針刺，結(jié)果顯示針刺能夠提高肌肉組織中PI3K信號轉(zhuǎn)導通路上的IRS-1和胰島素受體底物-2（IRS-2）、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-4（GLUT-4）基因及蛋白的表達水平，改善T2DM胰島素抵抗，并降低大鼠的空腹血糖及空腹血清胰島素值。針刺治療糖尿病分子生物學調(diào)控機制見圖1。

近年研究揭示了多種新機制對胰島素信號通路的影響。微小核酸（miRNA）通過靶向PI3K/Akt信號通路，可以改善T2DM中的胰島素抵抗；PI3K/Akt/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號通路作為胰島素信號轉(zhuǎn)導的經(jīng)典途徑，其激活參與了多種DM并發(fā)癥病理過程，如糖尿病骨骼肌減少癥、糖尿病腎病、糖尿病心肌病等。除了傳統(tǒng)胰島素信號通路，研究還發(fā)現(xiàn)了新的調(diào)節(jié)血糖水平途徑，如酸性成纖維細胞成長因子1（FGF1）通路，這為解決胰島素治療產(chǎn)生耐藥性問題和DM治療開發(fā)新靶點提供了新視角。這些進展不僅拓寬了我們對胰島素信號通路的理解，而且為開發(fā)針對DM的新治療策略提供了重要的科學基礎(chǔ)。

3.2  炎性反應(yīng)的調(diào)控

在T2DM的研究中，針刺作為一種有效的治療手段，因其能良好調(diào)節(jié)自然免疫和低度炎性反應(yīng)而備受關(guān)注。T2DM主要由胰島素抵抗和胰島β細胞功能障礙特征化引起，針刺能夠通過激活迷走神經(jīng)直接調(diào)節(jié)靶器官的局部炎性反應(yīng)，并調(diào)節(jié)免疫細胞活性，實現(xiàn)免疫平衡。這種抗炎機制在針對DM胃腸類并發(fā)癥的治療中得到了證明。周俊采用常規(guī)療法配合子午流注納子法針刺治療糖尿病胃輕癱患者，結(jié)果顯示，與常規(guī)治療組相比，針刺能降低患者的血糖水平并減輕機體的氧化應(yīng)激炎性反應(yīng)，改善糖尿病胃輕癱狀態(tài)。

動物實驗進一步揭示了針刺通過神經(jīng)-內(nèi)分泌通路參與炎性反應(yīng)和免疫調(diào)控的機制，這與下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的活動密切相關(guān)。馬建華等發(fā)現(xiàn)針刺可調(diào)節(jié)T2DM大鼠“脂肪-胰島內(nèi)分泌軸”的紊亂，降低胰島素和瘦素水平，從而改善胰島素抵抗狀況并增強胰島素敏感性。張雙雙使用高脂飲食和鏈脲佐菌素（STZ）誘導的T2DM模型大鼠開展實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)電針后T2DM模型大鼠在空腸與遠端結(jié)腸中都表現(xiàn)出血管活性腸肽（VIP）蛋白表達的增加，提示電針能激活抗炎因子。這些研究成果不僅展現(xiàn)了針刺在調(diào)節(jié)T2DM炎性因子、促進免疫平衡方面的潛力，也為針刺治療DM及其并發(fā)癥的機制提供了科學依據(jù)。

3.3  胰島β細胞保護與再生

在T1DM和T2DM的治療研究中，兩種類型都表現(xiàn)為胰島素的絕對或相對缺乏，且在臨床發(fā)病階段均能觀察到胰島β細胞功能和數(shù)量的降低。針灸可以作為T1DM治療的一個有效補充方法，尤其是在改善血糖控制和減少并發(fā)癥方面展現(xiàn)出優(yōu)勢。研究表明，針刺治療DM能有效抑制胰島細胞凋亡，促進胰島β細胞的存活和功能恢復(fù)，從而改善胰島β細胞功能障礙并保護其形態(tài)，有利于維持或恢復(fù)胰島素的正常分泌。特別是胰島β細胞的保護與再生方面，曹昺焱等通過針刺T2DM模型大鼠“胃脘下俞”，發(fā)現(xiàn)針刺能提高胰腺胰高血糖素樣肽１受體（GLP-1R）的表達，提示針刺“胃脘下俞”能促進胰島β細胞增殖、恢復(fù)胰腺形態(tài)。這一改善效果可能歸因于針刺促進胰島β細胞內(nèi)相關(guān)基因蛋白的表達，增強胰島β細胞的功能。進一步的研究也證實了針刺對胰島β細胞形態(tài)結(jié)構(gòu)的積極影響，針刺能夠改善T2DM模型大鼠胰島β細胞的形態(tài)結(jié)構(gòu)。王栩等連續(xù)針刺T2DM模型大鼠4周，結(jié)果表明針刺可以有效降低大鼠的空腹及餐后血糖和胰島素水平，提升胰島素敏感性，改善胰島素抵抗狀況，并促進胰島結(jié)構(gòu)及胰島β細胞的修復(fù)。綜上，針刺治療DM主要通過抑制胰島細胞凋亡、改善胰島β細胞功能障礙、保護胰島β細胞形態(tài)以及促進胰島β細胞內(nèi)相關(guān)基因蛋白的表達等多種機制發(fā)揮作用。這些共同作用不僅促進了胰島β細胞的保護與再生，也為DM患者提供了一種有效的非藥物治療選擇。

3.4  脂肪代謝和能量平衡的影響

肝臟是代謝調(diào)節(jié)的中樞，是體內(nèi)能量代謝最大的作用器官。針刺通過調(diào)節(jié)甲狀腺素、胰島素和瘦素水平來影響脂肪代謝和能量平衡。研究表明，針灸能夠調(diào)整HPA軸的生理功能，加快基礎(chǔ)代謝率，從而促進脂肪代謝，增加產(chǎn)熱，使積存的脂肪得到消耗。高珊將成功造模的52只T2DM雄性大鼠隨機分為模型組、格列美脲灌胃組和3個電針實驗組（電針腎俞組、電針脾俞組和電針胰俞組），采用比色法測定血脂（TG）的含量，放射免疫分析法測定糖化血清蛋白（GSP）、胰島素、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）等含量，結(jié)果顯示電針“胰俞”可下調(diào)大鼠CRH分泌水平。表明針刺可通過HPA軸加快T2DM大鼠的代謝，進而促進脂肪代謝。此外，針刺治療DM還可能通過增強胰島功能、減輕體重及減少食物攝入等機制起作用。綜上，針刺通過改善胰島素敏感性和胰島β細胞功能，促進脂肪代謝和減輕體重及減少食物攝入，共同促進了DM患者脂肪代謝和能量平衡的改善。 

4.1  針刺治療糖尿病的分子生物學機制的潛力和挑戰(zhàn)

隨著研究的深入，除已知的分子信號通路外，新的作用途徑和靶點的發(fā)現(xiàn)正不斷豐富我們對針刺治療DM機制的理解，為疾病治療提供新的策略。在分子生物學領(lǐng)域的進一步研究發(fā)現(xiàn)了更多新的分子機制。在T2DM發(fā)病初期的Lepr db突變小鼠（db/db）實驗研究中，隨著血糖水平的升高，膜聯(lián)蛋白A10（ANXA10）基因的表達水平也隨之升高。該基因編碼的蛋白導致細胞內(nèi)鈣平衡失調(diào)和鉀誘導的胰島素分泌受阻，這為開發(fā)DM早期生物標志物提供了新的可能性。

表觀遺傳學的研究也為DM和持續(xù)的微血管及大血管并發(fā)癥提供了新的解釋框架。近些年，GWAS在探究T2DM遺傳易感性方面取得顯著成果，成功鑒定了65個與T2DM發(fā)病相關(guān)的DNA序列。如與胰島素分泌有關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子7樣2（TCF7L2）、細胞周期蛋白依賴性激酶5調(diào)節(jié)亞基相關(guān)蛋白1類似物1（CDKAL1）以及與胰島素抵抗有關(guān)的過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）、肥胖相關(guān)蛋白（FTO）、轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子鋅指并列基因1（JAZF1）等，這些基因在胰島β細胞的生長、發(fā)育和功能維護以及外周胰島素抵抗的過程中扮演著至關(guān)重要的角色。此外，單基因DM的研究為探尋DM發(fā)病機制和治療靶點提供了重要線索，對于早期DM患者的基因檢測和篩查具有重要意義。

盡管針刺治療DM展現(xiàn)出了顯著的治療潛力，但其在臨床應(yīng)用中仍面臨著若干挑戰(zhàn)。目前，關(guān)于針刺治療DM分子機制的研究仍然較為有限。“黎明現(xiàn)象”作為普遍存在于T1DM及T2DM中的現(xiàn)象，其機制尚未明確。雖然已有不少研究采用子午流注針刺聯(lián)合藥物治療DM，但目前還缺少證據(jù)驗證子午流注針刺治療DM“黎明現(xiàn)象”的效果，未來仍需借助更多關(guān)于針刺對DM“黎明現(xiàn)象”的具體效果及其作用機制的實驗數(shù)據(jù)和理論支撐，并針對臨床應(yīng)用中遇到的問題提出解決方案，以促進這一傳統(tǒng)治療方法在現(xiàn)代醫(yī)學領(lǐng)域的進一步應(yīng)用和發(fā)展。

4.2  針刺與傳統(tǒng)藥物治療的相互作用及其綜合應(yīng)用的可能性

針刺與傳統(tǒng)藥物治療在DM管理中的協(xié)同應(yīng)用，展現(xiàn)了其在改善胰島素抵抗、促進神經(jīng)功能恢復(fù)、提高胰島素水平、降低血糖以及改善病情相關(guān)的氧化應(yīng)激等方面的顯著效果。這種綜合治療方式為DM患者提供了一種更全面和有效的治療策略。薈萃分析結(jié)果顯示，與單純西藥治療相比，針刺聯(lián)合西藥治療糖尿病腎病療效更佳。臨床研究表明，針刺聯(lián)合二甲雙胍治療能夠改善T2DM患者空腹血糖和餐后血糖水平，效果優(yōu)于單純藥物治療；針刺聯(lián)合中藥治療能改善糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的臨床癥狀。綜上，針刺作為DM治療策略的重要組成部分，通過與常規(guī)藥物治療聯(lián)合應(yīng)用，可以發(fā)揮出更加顯著的治療效果。

4.3  目前研究的局限性和未來研究方向

盡管針刺在治療DM方面展現(xiàn)了一定的潛力，其背后的分子機制還需進一步深入研究和驗證。本文總結(jié)了針刺治療DM的分子生物學機制，包括改善胰島素抵抗、保護胰島細胞等方面，但這些機制主要運用于針刺調(diào)控T2DM的研究，尚缺少直接證據(jù)證明針刺在改善T1DM患者血糖控制方面的效果。目前部分研究指出針刺治療對DM患者有益，但這些研究往往是非隨機對照或小規(guī)模研究。開展大樣本的隨機對照臨床試驗驗證針刺治療DM的效果和安全性，成為當前研究面臨的一項重要挑戰(zhàn)。此外，針刺作為一種傳統(tǒng)治療手段，其科學性和標準化程度相對較低，如何實現(xiàn)針刺治療DM方法的科學化、標準化，以便于臨床廣泛應(yīng)用，亦是需要解決的問題之一。

在現(xiàn)代科學技術(shù)迅速發(fā)展的背景下，探索針刺的微觀調(diào)控機制，實現(xiàn)針刺治療向微觀化、自然科學化方向的轉(zhuǎn)變，已成為大勢所趨。近年來，圍繞針刺治療DM的作用機制已進行了大量實驗研究，取得了實質(zhì)性進展和突破。面對這些機遇與挑戰(zhàn)，未來的研究方向應(yīng)包括開展大樣本、多中心的隨機對照研究，深入解析其顯效機制；繼續(xù)研究針藥結(jié)合的效用機制，明確針藥聯(lián)合治療顯著療效的同時，探索針刺和藥物相互作用涉及的通路、靶點和細胞因子等機制，為針刺治療DM，尤其為優(yōu)化T1DM的臨床方案提供科學依據(jù)；組織權(quán)威專家制定針刺治療DM的療效評定標準，增強試驗結(jié)果的可比性和說服力，推動針刺治療在分子生物學領(lǐng)域的發(fā)展。

● 編輯 排版：羅宇婷

● 審核：徐暉