不明原因發(fā)熱的病因診斷思路

不明原因發(fā)熱(fever of unknown origin，F(xiàn)UO)是臨床常見的臨床癥狀，由于其病因復(fù)雜，就診時(shí)缺乏典型的臨床癥狀和體征，涉及多個(gè)臨床專業(yè)，雖經(jīng)多種檢查及長(zhǎng)期隨訪，其病因診斷仍是臨床難題之一?，F(xiàn)將FUO病因診斷思路歸納如下。

1　定義

國(guó)外學(xué)者于1961年提出不明原因長(zhǎng)期發(fā)熱的臨床概念，定義為發(fā)熱持續(xù)時(shí)間超過3周，多次體溫>38.3 ℃，經(jīng)過至少1周深入細(xì)致的檢查但仍未能確診者^[ 1 ]。這項(xiàng)嚴(yán)格的定義排除了普通發(fā)熱及自限性發(fā)熱。國(guó)內(nèi)1999年全國(guó)發(fā)熱性疾病學(xué)術(shù)研討會(huì)上，將FUO的定義更改為：發(fā)熱持續(xù)2～3周以上，體溫≥ 38.5 ℃，經(jīng)詳細(xì)詢問病史、體格檢查和常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查仍不能明確診斷者。國(guó)內(nèi)兒科界將FUO定義為發(fā)熱持續(xù)或間歇超過3周，經(jīng)體檢、常規(guī)輔助檢查不能確診者^[ 2 ]。也有學(xué)者建議將體溫>37.5 ℃，發(fā)熱時(shí)間超過2周歸入FUO的范疇。目前，大多數(shù)學(xué)者傾向于國(guó)外經(jīng)典的FUO定義。

2　發(fā)熱機(jī)制

人體的體溫調(diào)節(jié)中樞在下丘腦，其通過神經(jīng)、體液因素調(diào)節(jié)產(chǎn)熱和散熱2個(gè)過程，以維持體溫的動(dòng)態(tài)平衡。安靜時(shí)產(chǎn)熱的主要場(chǎng)所是骨骼肌和肝臟，在運(yùn)動(dòng)或疾病伴有發(fā)熱時(shí)，骨骼肌是產(chǎn)熱的主要場(chǎng)所；人體主要的散熱部位是皮膚，約90%的熱量通過輻射、傳導(dǎo)、對(duì)流和蒸發(fā)等方式散失。這些部位由于各種因素造成功能障礙，即可導(dǎo)致發(fā)熱。人體的大部分發(fā)熱均可能與致熱原作用于體溫調(diào)節(jié)中樞有關(guān)，致熱原是一類能引起恒溫動(dòng)物體溫異常升高的物質(zhì)的總稱，微量即可引起發(fā)熱。外源性致熱原如病毒、支原體、衣原體、立克次體、螺旋體、細(xì)菌及其毒素、真菌、原蟲、抗原-抗體復(fù)合物、致熱類固醇(如尿睪酮)、尿酸結(jié)晶等，其中大部分不能通過血腦屏障，主要通過宿主細(xì)胞(主要為大單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)產(chǎn)生的所謂內(nèi)源性致熱原如IL-1、IL-6、IFN-α、IFN-β、TNF等，作用于體溫調(diào)節(jié)中樞而引起發(fā)熱。但也有例外，如內(nèi)毒素既可直接作用于下丘腦，又能促使宿主細(xì)胞合成各種內(nèi)源性致熱原。致熱原引起發(fā)熱的機(jī)制尚未完全闡明，目前認(rèn)為可能是通過某些生物活性物質(zhì)如前列腺素E、cAMP、內(nèi)啡肽等作為中樞介質(zhì)(也稱中樞發(fā)熱介質(zhì))，提高體溫調(diào)節(jié)中樞調(diào)定點(diǎn)而引起的。

3　臨床診斷步驟

3.1　詳細(xì)的病史采集

在對(duì)FUO患者進(jìn)行檢查前，首先必須確定患者是否發(fā)熱，尤其針對(duì)學(xué)齡期兒童，必要時(shí)口腔與直腸溫度同時(shí)記錄，以排除生理性體溫波動(dòng)或偽裝熱。對(duì)于許多發(fā)熱性疾病具有特殊的熱型，連續(xù)測(cè)量體溫是必要的，每天至少測(cè)體溫4次，有時(shí)可起提示診斷的作用。詢問病史應(yīng)全面，詳細(xì)詢問發(fā)熱的熱型、熱幅及伴隨癥狀，詢問飲食、大小便、體質(zhì)量變化等全身情況，既往的診斷和治療情況、療效，是否有藥物過敏史、結(jié)核病史及腫瘤史、手術(shù)史。個(gè)人史要注意有無寵物飼養(yǎng)史、疫區(qū)居住史等，還應(yīng)注意有無家族遺傳性發(fā)熱性疾病史。通過病史的詢問，以期提供有潛在診斷價(jià)值的線索協(xié)助明確診斷。

3.2　體格檢查

應(yīng)強(qiáng)調(diào)認(rèn)真、仔細(xì)、反復(fù)地進(jìn)行，以期發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性體征。由于疾病的發(fā)展有其自身的時(shí)間規(guī)律，有些癥狀、體征是逐步顯現(xiàn)出來的，當(dāng)一個(gè)患者的診斷長(zhǎng)期不能明確時(shí)，一定要反復(fù)詢問病史，重復(fù)查體，必要時(shí)重復(fù)做一些重要的化驗(yàn)檢查，獲得線索，判斷病因。FUO的患者中，發(fā)現(xiàn)的異常體征有50%以上可提供診斷依據(jù)從而協(xié)助做出初步診斷。

3.3　輔助檢查

臨床上FUO的診斷，通過全面、細(xì)致地詢問病史及體格檢查，再結(jié)合適當(dāng)?shù)妮o助檢查結(jié)果，大多數(shù)FUO患者，可明確診斷。FUO的初步診斷程序包括血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝功能、腎功能、ESR、細(xì)菌培養(yǎng)、結(jié)核菌素試驗(yàn)、胸部影像學(xué)檢查對(duì)篩查感染、膠原血管病和惡性腫瘤有幫助。若初步檢查不能明確發(fā)熱的原因，就要選用特殊的檢查，如血清學(xué)檢查、超聲、CT、磁共振成像及核醫(yī)學(xué)檢查等。核素掃描可能檢出CT未明確的炎癥和腫瘤性病變。內(nèi)窺鏡檢查可診斷胃腸病變。腰穿、骨穿、肝活檢、淋巴結(jié)活檢等有創(chuàng)性檢查，僅在臨床癥狀高度提示或者其他檢查方法都無效時(shí)才考慮使用。臨床上8%～20%的FUO患者，經(jīng)積極完善各種輔助檢查仍無法找到病因，可暫時(shí)觀察，必要時(shí)可考慮診斷性治療。

4　病因分類

4.1　感染性疾病

感染性疾病是FUO的最主要、最常見原因，董梅等^[ 3 ]1999年報(bào)道為30.8%，Chaniada等^[ 4 ]報(bào)道為36.0%。國(guó)內(nèi)外報(bào)道呼吸道感染占首位^{[ 3 , 4 , 5 ]}，其次為消化道、泌尿道、循環(huán)系統(tǒng)感染、骨髓炎等局部感染。支原體感染率逐年攀升，肺外表現(xiàn)多樣，并有低齡化趨勢(shì)，已被兒科醫(yī)師關(guān)注。結(jié)核分枝桿菌感染近年來亦有上升趨勢(shì)，據(jù)估計(jì)，全世界1/3的人類已感染結(jié)核分枝桿菌^[ 6 ]，因?yàn)閮和腥竞笸ǔ＝Y(jié)核中毒癥狀不典型，診斷較成人難度大，所以應(yīng)對(duì)結(jié)核病保持高度警惕，由于誤診會(huì)直接影響預(yù)后。沙門菌感染也占有相當(dāng)大的比例，臨床表現(xiàn)不典型者多見，以不規(guī)則發(fā)熱為主，可伴隨消化道、呼吸道癥狀，相對(duì)緩脈與典型玫瑰疹少見，其耐藥株感染者病情重、病程長(zhǎng)、并發(fā)癥多、復(fù)發(fā)率高，且多重耐藥，加之早期不規(guī)則應(yīng)用抗生素，造成細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率低，致使診斷困難。但本病發(fā)病仍有一定的季節(jié)性，以夏、秋季為主^{[ 7 , 8 ]}，在診斷中應(yīng)予重視。病毒感染成為另一個(gè)導(dǎo)致FUO的重要原因，其中以EB病毒和巨細(xì)胞病毒感染多見，相應(yīng)抗體檢測(cè)陽(yáng)性便可確立診斷。感染性疾病熱程通常2～4周，結(jié)締組織病、惡性腫瘤及其他疾病的熱程一般較感染性疾病要長(zhǎng)。

4.2　結(jié)締組織病

結(jié)締組織病已成為FUO的另一個(gè)主要病因，其中幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎全身型是結(jié)締組織疾病中最常見導(dǎo)致FUO的疾病^[ 9 ]。由于結(jié)締組織分布的廣泛性，決定了這類疾病臨床表現(xiàn)多樣化和診斷的復(fù)雜性，但發(fā)熱通常是結(jié)締組織病的主要表現(xiàn)，特別是長(zhǎng)期發(fā)熱。發(fā)熱多在疾病的早期即伴有。發(fā)熱高低、持續(xù)時(shí)間與病種和病型、發(fā)病的急緩有關(guān)。急性發(fā)病多伴高熱。亞急性者低熱，慢性者不發(fā)熱。高熱可為稽留熱、波狀熱、弛張熱或不規(guī)則熱，可為高熱與低熱交替出現(xiàn)，甚至有熱與無熱交替發(fā)生。后者是結(jié)締組織病有惡化與自行緩解的特點(diǎn)。高熱見于全身性紅斑狼瘡、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎全身型及部分多關(guān)節(jié)炎型、急性發(fā)病的皮肌炎、嬰兒多發(fā)性動(dòng)脈炎、混合性結(jié)締組織病等。風(fēng)濕熱有短期高熱或中度發(fā)熱，繼而持久低熱。與感染性發(fā)熱不同，全身中毒癥狀輕，與持續(xù)性高熱不一致。一般情況尚可，抗生素治療無效^[ 10 ]．

4.3　腫瘤性疾病

社會(huì)的進(jìn)步和醫(yī)學(xué)的發(fā)展已經(jīng)大大改變了小兒疾病譜和死因順位，惡性腫瘤在小兒死亡原因中已經(jīng)逐步上升到主要位置，成為嚴(yán)重威脅小兒健康和生命的主要疾病之一。兒童顱外惡性腫瘤發(fā)病率較高的前5位依次為白血病、淋巴瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、腎母細(xì)胞瘤和軟組織肉瘤。除腎母細(xì)胞瘤較少伴有腫瘤性發(fā)熱外，其余均可能在初診時(shí)即伴有發(fā)熱，尤其是白血病、淋巴瘤和Ⅳ期神經(jīng)母細(xì)胞瘤。腫瘤發(fā)熱的原因各不相同，有些是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞本身分泌的細(xì)胞因子具有致熱原性而導(dǎo)致發(fā)熱，這種發(fā)熱應(yīng)用退熱劑難以降至正常，而另一些是因?yàn)楹喜⒏腥?。通常以FUO為首發(fā)表現(xiàn)的惡性淋巴瘤臨床表現(xiàn)缺乏特征性，其熱型無規(guī)律，而且某些病情進(jìn)展迅速，短時(shí)間內(nèi)尚未診斷明確已經(jīng)死亡。對(duì)于FUO患者單純抗感染治療熱退也應(yīng)注意查體淋巴系統(tǒng)，必要時(shí)行穿刺、活檢等檢查手段協(xié)助排查腫瘤性疾病，否則延誤病情將導(dǎo)致難以挽回的后果。

4.4　其他疾病

藥物熱、功能性發(fā)熱、偽裝熱等也是FUO疾病譜中不可忽略的疾病。許多藥物均可引起發(fā)熱，但抗生素仍是主要原因。另外值得關(guān)注的是不合理的藥物濫用，尤其是成分不明中藥的使用所導(dǎo)致FUO病例并不少見。功能性發(fā)熱近年來報(bào)道屢見不鮮，學(xué)齡期兒童多見，與目前學(xué)習(xí)、生活壓力有關(guān)，無需特殊治療。偽裝熱多見于大齡兒童，必要時(shí)行肛溫、腋溫對(duì)照，將有利于疾病判斷。

FUO病因多樣，病因譜隨著實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)技術(shù)和影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，新型抗生素廣泛應(yīng)用于臨床而不斷變化，但以完整病史和體格檢查為基礎(chǔ)，并且做到對(duì)病史和查體的重復(fù)追問、檢查，重視常見病的非常規(guī)臨床表現(xiàn)，輔以必要、全面的實(shí)驗(yàn)室檢查或其他檢查，選擇特異性強(qiáng)、療效確切、安全性大，足量、全程予以診斷性治療，仍是目前診斷FUO的主要策略。