【原】Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)

有機(jī)合成公眾號 2024-11-02 發(fā)布于上海

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1958年，L. Horner利用烷基二苯基氧膦的負(fù)離子和醛酮反應(yīng)成功制備了烯烴。這一對Wittig反應(yīng)的改進(jìn)反應(yīng)被稱為Horner-Wittig反應(yīng)（或Horner反應(yīng)）。但這一改進(jìn)被廣泛應(yīng)用于有機(jī)合成，卻是在六十年代早期，因?yàn)榇藭r(shí)W.S. Wadsworth和W.D. Emmons成功利用了磷酸酯（R1=O-alkyl）制備烯烴。在他們的研究中指出了磷酸酯比原來的三苯基膦葉立德有更多的優(yōu)點(diǎn)。利用穩(wěn)定的磷酸酯的碳負(fù)離子（多數(shù)情況下R1=O-alkyl and R2=CO2-alkyl）和醛酮立體選擇性地制備烯烴的反應(yīng)被稱為Horner-Wadsworth-Emmons成烯反應(yīng) (或HWE反應(yīng))。產(chǎn)物主要為E-型烯烴。底物可以從亞磷酸和α-鹵代酯進(jìn)行Michaelis-Arbuzov反應(yīng)得到。此反應(yīng)除了酯以外，腈、芳基、乙烯基，硫化物，胺，醚等官能團(tuán)耐受度也很好。

HWE反應(yīng)和傳統(tǒng)的Wittig反應(yīng)有如下優(yōu)點(diǎn)：1）磷酸酯比原來的鏻鹽更容易制備，并且更加經(jīng)濟(jì)；2）磷酸酯負(fù)離子比原來的磷葉立德親核性更強(qiáng)，因此它幾乎可以和所有的醛酮在溫和的條件下進(jìn)行反應(yīng)；3）位阻較大的酮在Wittig反應(yīng)中是不反應(yīng)的，但在此反應(yīng)中可以進(jìn)行；4）磷酸酯的α-碳負(fù)離子在成烯反應(yīng)之前可以進(jìn)一步修飾（和一些親電試劑反應(yīng)，如烷基，鹵化物等），而葉立德一般是不可以的進(jìn)行的；5）副產(chǎn)物磷酸二烷基酯是水溶性的，因此可以很容易的從烯烴產(chǎn)物中分離，而非水溶性的三苯氧膦則很難分離。

反應(yīng)特點(diǎn): 1）選擇性的制備E構(gòu)型的二取代烯烴比Wittig反應(yīng)需要更溫和的條件（R2需要和期初的雙鍵進(jìn)行共軛）；2）可以增大烷基取代基（R1或R2, R=異丙基）來增加E構(gòu)型的選擇性；3）立體選擇性主要和底物相關(guān)，但可以通過使用更小位阻的取代基（如R1，R2=甲基）或使用強(qiáng)的游離堿（如KOt-Bu）使之主要生成Z構(gòu)型的烯烴。

有幾種HWE反應(yīng)的改進(jìn)反應(yīng)：1）Still-Gennari改進(jìn)中R1=OCH2CF3，主要得到Z構(gòu)型的烯烴；2）對于堿敏感的底物，使用金屬鹽（LiCl or NaI）和弱胺堿（如DBU）可以有效的避免消除反應(yīng)；3）不對稱的HWE成烯反應(yīng)；4）Corey-Kwiatkowsk改進(jìn)，其使用磷酸二酰胺立體選擇性地制備(Z)-烯烴，(Me2N)2P(O)CH2R, R=aryl。

反應(yīng)機(jī)理

反應(yīng)實(shí)例

【J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4982-4983.】

【J. Org.Chem. 1998, 63, 1221-1225】

【Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 2002, 41, 841-843】

【J. Org. Chem. 2003, 68, 3026–3042】

【J. Org. Chem. 2013,78, 93–103】

把膦酸酯變成(CF3CH2O)2P(O)-基能使反應(yīng)呈Z選擇性(Still-Gennari法)。

【Still, W. C.; Gennari, C. Tetrahedron Lett., 1983, 24, 4405.】

使用(ArO)2P(O)-基也能使反應(yīng)呈Z選擇(安藤法)。

【(a) Ando, K. J. Org. Chem. 1997, 62, 1934. DOI: 10.1021/jo970057c (b) Ando, K. J. Org. Chem.1998, 63, 8411. DOI: 10.1021/jo981337a (c) Ando, K. J. Org. Chem. 1999, 64, 6815. DOI:10.1021/jo9909150】

使用LiCl作添加劑時(shí)，能在DBU或Hünig Base弱堿性條件下進(jìn)行反應(yīng)。使用對強(qiáng)堿NaH或LDA不穩(wěn)定的化合物時(shí)，該反應(yīng)非常有效 (Roush-正宗法)。

【Blanchette, M. A.; Choy, W.; Davis, J. T.; Essenfeld, A. P.; Masamune, S.; Roush, W. R.; Sakai, T. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 2183.】

相關(guān)文獻(xiàn)

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2. Maryanoff, B. E.; Reitz, A. B. Chem. Rev. 1989, 89, 863-927. (Review).

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10. Rong, F. Horner–Wadsworth–Emmons reaction In Name Reactions for Homologations-Part I; Li, J. J., Ed.; Wiley: Hoboken, NJ, 2009, pp 420-466. (Review).

11. Okamoto, R.; Takeda, K.; Tokuyama, H.; Ihara, M.; Toyota, M. J. Org. Chem. 2013,78, 93–103.

參考資料

一、Strategic Applications of Named Reactions in OrganicSynthesis, László Kürti and Barbara Czakó, Horner-Wadsworth-Emmonsolefination，page 212-213.

二、化學(xué)空間：https://cn./reactions/%e5%81%b6%e8%81%94%e5%8f%8d%e5%ba%94/2014/01/%e9%9c%8d%e7%ba%b3%e5%b0%94%ef%bc%8d%e6%b2%83%e5%85%b9%e6%b2%83%e6%80%9d%ef%bc%8d%e5%9f%83%e8%92%99%e6%96%af%e5%8f%8d%e5%ba%94horner-wadsworth-emmons%e5%8f%8d%e5%ba%94.html

三、J.J. Li, Name Reactions: A Collection of Detailed Mechanisms and Synthetic Applications, Horner–Wadsworth–Emmons reaction，page 323-324.