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搞不懂，寫了三篇自己做項目的新路線開發(fā)，流量竟然不如一篇做題的來的多~ 既然喜歡做題那就多來點，省得寫公司的東西還容易背上泄露機密的嫌疑。 正好藥明康德2024第三期的題目出來了，藥明這活動很早就有了，我剛畢業(yè)那會兒還挺喜歡做做這種題目，之前在小木蟲分享睿智藥明的面試題解析還挺火。 但現(xiàn)在做這個動力不足，設(shè)計個項目的路線搞好了還能給公司創(chuàng)造效益，最次也能申請專利，發(fā)發(fā)文章啥的。 不過既然大家愿意看，那就做唄~ 做這種題無非是基礎(chǔ)人名反應(yīng)&文獻案例的綜合應(yīng)用。 首先聲明，由于周末在家不方便查文獻，以下路線純屬個人YY(我能找的到的參考文獻還是會放一些)。  開始:
看到5-羥基吲哚，第一反應(yīng)是利用Nenitescu吲哚合成法。 路線2開始用的是馬大為院士早期開發(fā)的氨基酸/Cu催化的烏爾曼偶聯(lián)，這里正好脯氨酸即做反應(yīng)試劑，又做配體。路線4這個還原偶聯(lián)我是在一篇老jacs(J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9884-9891)看到的這個方法，覺得有意思就收藏了，正好在這用上。路線1參考文獻，Povarov反應(yīng)文獻一大把，隨便找了倆:路線2，Knorr喹啉合成，再偶聯(lián)上甲基。這個螺環(huán)沒啥好說的，不同的骨架切斷方式~下面這個分子一看就是依度沙班的中間體改的，所以我就不自己設(shè)計了。既然知道是哪個項目了，找參考文獻就好辦了，先百度“依度沙班”，找到它的英文名Edoxaban，再打開ACS網(wǎng)頁--OPRD的檢索框輸入上述英文名，就能找到這3篇依度沙班合成相關(guān)的oprd文章。本來是酰胺，改成了酯，那第二篇文獻的方法就用不了了，氨基改成了二芐胺，換下試劑即可。最后這個手性分子兩條路線，我是從哌啶環(huán)和吡咯環(huán)分別出發(fā)做的。第一條用的手性源，L-2-哌啶甲酸有賣的。路線中的風(fēng)險有兩處，一個是虛線框那個氨基酮可能容易消旋，如果真的消旋了可以用動態(tài)動力學(xué)拆分下(DKR)即可。第二個是氫化時手性控制，如果有異構(gòu)體可以在酰胺處打漿純化去掉，因為酰胺這個肯定是固體。第二條，用的釕催化的不對稱轉(zhuǎn)移氫化(ATH)，我擅長這個~這個反應(yīng)參考的是我們公司張霽老師早期 在Pfizer時的一篇joc (10.1021/jo802380j)。張霽et.al 10.1021/jo802380j對于這個還原的選擇性，我覺得如果是把羥基保護的話就只能靠位阻，負氫從下方進攻。如果羥基裸露，那可以利用羥基和硼烷的絡(luò)合(或接在一起)，通過鄰基參與(NGP)，這樣得到負氫從羥基一側(cè)進攻的產(chǎn)物。
END
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