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加星標(biāo)，才能不錯(cuò)過每日推送！方法見文末插圖 10月9日，歐洲中部時(shí)間11時(shí)45分（北京時(shí)間17時(shí)45分），瑞典皇家科學(xué)院決定將2024年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的一半授予大衛(wèi)·貝克（David Baker），以表彰他在“計(jì)算蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)”方面的貢獻(xiàn)，并將另一半授予戴密斯·哈薩比斯（Demis Hassabis）和約翰·M·詹伯（John M. Jumper），以表彰他們在“蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測”方面的貢獻(xiàn)。 
David Baker，1962年出生于美國華盛頓州西雅圖。1989年獲美國加州大學(xué)伯克利分校博士學(xué)位。現(xiàn)為美國西雅圖華盛頓大學(xué)教授。 
Demis Hassabis，1976年出生于英國倫敦。2009年獲得英國倫敦大學(xué)學(xué)院博士學(xué)位。Google DeepMind首席執(zhí)行官。 
John M. Jumper，1985年出生于美國阿肯色州小石城。2017年獲得美國伊利諾伊州芝加哥大學(xué)博士學(xué)位。Google DeepMind高級(jí)研究科學(xué)家。 諾貝爾獎(jiǎng)官方表示，2024年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的主題是蛋白質(zhì)——生命中巧妙的化學(xué)工具。大衛(wèi)·貝克成功完成了幾乎不可能的任務(wù)，構(gòu)建了大量全新的蛋白質(zhì)。德米斯·哈薩比斯和約翰·朱姆珀開發(fā)了一種人工智能模型，解決了一個(gè)50年來的難題：預(yù)測蛋白質(zhì)的復(fù)雜結(jié)構(gòu)。這些發(fā)現(xiàn)具有巨大的潛力。生命的多樣性證明了蛋白質(zhì)作為化學(xué)工具的驚人能力。它們控制并驅(qū)動(dòng)所有化學(xué)反應(yīng)，這些反應(yīng)共同構(gòu)成了生命的基礎(chǔ)。蛋白質(zhì)還作為激素、信號(hào)物質(zhì)、抗體以及不同組織的構(gòu)建模塊發(fā)揮作用。“今年獲得認(rèn)可的發(fā)現(xiàn)之一是關(guān)于構(gòu)建非凡的蛋白質(zhì)；另一個(gè)則實(shí)現(xiàn)了一個(gè)50年來的夢想：從氨基酸序列預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。這兩項(xiàng)發(fā)現(xiàn)為未來開辟了廣闊的可能性，”諾貝爾化學(xué)委員會(huì)主席Heiner Linke說道。蛋白質(zhì)通常由20種不同的氨基酸組成，這些氨基酸可以被視為生命的構(gòu)建模塊。2003年，大衛(wèi)·貝克成功利用這些模塊設(shè)計(jì)出一種與任何其他蛋白質(zhì)不同的新蛋白質(zhì)。從那時(shí)起，他的研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)造了一個(gè)又一個(gè)富有想象力的蛋白質(zhì)，包括可用于藥物、疫苗、納米材料和微小傳感器的蛋白質(zhì)。下文全面介紹基于AI的蛋白質(zhì)預(yù)測工具——alphafold的發(fā)展過程。基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)原理構(gòu)建的人工智能工具AlphaFold實(shí)現(xiàn)對(duì)蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的精準(zhǔn)預(yù)測，解決困擾生命科學(xué)60年的難題。這一突破推動(dòng)基礎(chǔ)研究快速發(fā)展的同時(shí)，還有望在新藥研發(fā)和疾病治療等多個(gè)領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。蛋白質(zhì)是生命活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)，亦可看作生命的存在形式。蛋白質(zhì)擁有廣泛的生物學(xué)功能，包括結(jié)構(gòu)組分（膠原蛋白）、催化功能（酶）、調(diào)節(jié)作用（激素）、物質(zhì)運(yùn)輸（血紅蛋白）、機(jī)械收縮（肌動(dòng)蛋白）、機(jī)體免疫（抗體）等，進(jìn)而參與幾乎所有生命過程，如分子水平的DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)翻譯、物質(zhì)與能量代謝等，以及細(xì)胞層面的精卵融合、細(xì)胞增殖和分化、細(xì)胞凋亡和壞死、細(xì)胞衰老和細(xì)胞通信等，其重要性不言而喻。盡管蛋白質(zhì)種類多樣，但它們都是由20種基本氨基酸組成，區(qū)別在于不同的氨基酸排列順序，這一特征稱為一級(jí)結(jié)構(gòu)，亦稱初級(jí)結(jié)構(gòu)，但這種線性結(jié)構(gòu)需經(jīng)過充分折疊形成空間三維結(jié)構(gòu)，亦稱高級(jí)結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)決定功能是許多學(xué)科的基本原則，生命科學(xué)也不例外，因此蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)研究在生命科學(xué)領(lǐng)域占據(jù)舉足輕重的位置[1]。1819年，構(gòu)成蛋白質(zhì)的第一種氨基酸亮氨酸分離成功，1936年最后一個(gè)氨基酸蘇氨酸成功鑒定，前后跨越100多年，這說明了蛋白質(zhì)研究的艱巨性。1953年，英國生物化學(xué)家桑格（F.Sanger）借助新出現(xiàn)的各種氨基酸和多肽分離方法和自己創(chuàng)造的氨基酸顯色反應(yīng)，確定了胰島素兩條多肽鏈的氨基酸序列，1955年又確定二硫鍵位置，獲得1958年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。1957年，英國生物化學(xué)家肯德魯（J.C. Kendrew）借助X-射線晶體衍射技術(shù)首次確定肌紅蛋白三維結(jié)構(gòu)，兩年后他的同事佩魯茨（M.F. Perutz）確定血紅蛋白三維結(jié)構(gòu)，兩人分享1962年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。通過這兩項(xiàng)諾貝爾獎(jiǎng)也可看出蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)研究的重要性，從成果取得到獲獎(jiǎng)只有35年。與此對(duì)應(yīng)，作為分子生物學(xué)里程碑成果的DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)解析則等待了9年（如提前認(rèn)可，富蘭克林的悲劇可能就可避免）。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)研究一直是諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)青睞的對(duì)象，至今已頒發(fā)十余次獎(jiǎng)項(xiàng)，既包括重要蛋白（或復(fù)合物）的解析，也包括新技術(shù)或新方法的突破，因此該領(lǐng)域長期來看是生命科學(xué)前沿和焦點(diǎn)。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)研究與諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng) | | | | | | | | 球蛋白（血紅蛋白和肌紅蛋白）三維結(jié)構(gòu) | | | | 一級(jí)結(jié)構(gòu)決定高級(jí)結(jié)構(gòu) | | | | | | | | | 光合反應(yīng)中心的三維結(jié)構(gòu) | | | | | | | | 質(zhì)譜法測蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu) | | | 磁共振波譜研究蛋白質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu) | | | | | | 真核生物的轉(zhuǎn)錄結(jié)構(gòu) | | | | | | | | G-蛋白偶聯(lián)受體結(jié)構(gòu) | | | 研究蛋白質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)的冷凍電鏡開發(fā) | | |
隨著許多蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)被解析，科學(xué)界考慮將這些信息進(jìn)行存檔以便利科研人員使用。1971年，在美國冷泉港實(shí)驗(yàn)室舉辦的一次蛋白質(zhì)晶體學(xué)研討會(huì)上，由布魯克海文國家實(shí)驗(yàn)室漢密爾頓（W. Hamilton）倡導(dǎo)建立蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫（Protein Data Bank, PDB），最初只包含7種蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)信息，是生命科學(xué)領(lǐng)域第一個(gè)開放獲取的數(shù)字資源。磁共振波譜和冷凍電鏡等新技術(shù)的發(fā)明和完善，大大加快了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)解析的步伐，PDB內(nèi)信息也得到了快速增長，2014年突破了10萬種。然而這一數(shù)量相比已知的上億種蛋白質(zhì)顯得微不足道，因此研究人員開始嘗試用理論方法直接由初級(jí)結(jié)構(gòu)獲取高級(jí)結(jié)構(gòu)信息[2]。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測 1961年，美國生物化學(xué)家安芬森（C.B. Anfinsen）借助核糖核酸酶變性-復(fù)性實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論：蛋白質(zhì)初級(jí)結(jié)構(gòu)決定高級(jí)結(jié)構(gòu)（安芬森定律）。安芬森定律清晰地說明蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)并非隨機(jī)形成，而是根植于氨基酸的線性順序，該定律成為蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的理論基礎(chǔ)。安芬森在1972年諾貝爾獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)感言中提出一個(gè)愿景：將來有一天僅從氨基酸序列就能預(yù)測任何蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)。從蛋白質(zhì)初級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測高級(jí)結(jié)構(gòu)的過程較為復(fù)雜，是結(jié)構(gòu)生物學(xué)和理論生物學(xué)領(lǐng)域最具挑戰(zhàn)性的課題，它吸引了眾多科研人員前赴后繼嘗試解決這一難題。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測主要有兩種策略，基于模板建模（template-based modeling, TBM）和無模板建模（template-free modeling, FM）[3]。TBM又稱同源建模，它利用新蛋白質(zhì)初級(jí)結(jié)構(gòu)與PDB中已有三維結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)的氨基酸序列比對(duì)結(jié)果為基礎(chǔ)構(gòu)建模型，并進(jìn)一步完善，準(zhǔn)確性取決于新蛋白質(zhì)和PDB中蛋白質(zhì)的進(jìn)化距離，如果PDB缺乏新蛋白類似結(jié)構(gòu)域的已知結(jié)構(gòu)，則無法生成準(zhǔn)確模型。FM又稱從頭計(jì)算方法，利用能量函數(shù)計(jì)算氨基酸空間相互作用，最終從所有可能結(jié)構(gòu)中選取最佳形式，依靠分子動(dòng)力學(xué)模擬獲得蛋白質(zhì)折疊方式，該法對(duì)小分子量蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測還算準(zhǔn)確，但隨著蛋白質(zhì)復(fù)雜性增加逐漸變得無能為力。1994年，美國計(jì)算生物學(xué)家莫爾特（J. Moult）和菲德利斯（K. Fidelis）為推動(dòng)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測領(lǐng)域的快速發(fā)展，啟動(dòng)了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測關(guān)鍵評(píng)估（Critical Assessment of Structure Prediction, CASP）活動(dòng)，這是兩年舉辦一次的競賽或選拔賽，旨在評(píng)選蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)建模中的最新和最佳技術(shù)。組織者向參與者提供目標(biāo)蛋白質(zhì)的氨基酸序列，據(jù)此預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，與此同時(shí)還采取實(shí)驗(yàn)方法獲取蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，最終將二者進(jìn)行對(duì)比獲得全局距離測試（global distance test, GDT）評(píng)分。為保證結(jié)果客觀性，整個(gè)過程為雙盲，即參與者和評(píng)審員互不知曉。GDT是百分制，用于評(píng)判結(jié)構(gòu)預(yù)測的精準(zhǔn)度，超過90分則非常理想，達(dá)到實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)級(jí)別。在第一屆競賽中，對(duì)在已知數(shù)據(jù)庫有類似模板的蛋白質(zhì)的理論預(yù)測尚算完美，但對(duì)無模板的則堪稱災(zāi)難，GDT得分只有20分。即使到2016年第12屆競賽也只升高到40分，與預(yù)期還有極大差距，以至莫爾特悲觀地認(rèn)為，有生之年這個(gè)問題可能都難以解決，但不久人工智能（artificial intelligence, AI）技術(shù)的加入，問題得到了完美的答案。智能，又稱智力，是人類所特有的復(fù)雜認(rèn)知能力并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行學(xué)習(xí)形成概念、理解和應(yīng)用邏輯以及推理等。AI則是利用計(jì)算機(jī)或機(jī)器人模擬人類智能完成一系列復(fù)雜任務(wù)的過程，如推理等。1950年，英國數(shù)學(xué)家圖靈（A.M. Turing）在論文“計(jì)算機(jī)和智能”中首次討論建造智能機(jī)器和測試智能的方式，賦予機(jī)器借鑒人腦信息加工、理性設(shè)計(jì)和科學(xué)決策的能力，奠定了AI的理論基礎(chǔ)。1956年，在美國達(dá)特茅斯舉辦的學(xué)術(shù)會(huì)議上，麥卡錫（J. McCarthy）首次提出AI一詞，并相信將來會(huì)制造出像人類思考和推理的機(jī)器。在隨后的時(shí)間里，AI取得了一系列重要進(jìn)展，特別是進(jìn)入21世紀(jì)以來更是突飛猛進(jìn)，智能水平日趨強(qiáng)大，這里重點(diǎn)介紹機(jī)器學(xué)習(xí)（machine learning, ML）。機(jī)器學(xué)習(xí)是人工智能的分支，主要基于數(shù)據(jù)進(jìn)行算法開發(fā)和研究，通過學(xué)習(xí)已有數(shù)據(jù)而推廣到新數(shù)據(jù)，從而可在無明確指令情況下執(zhí)行任務(wù)，進(jìn)一步發(fā)展出更高級(jí)的深度學(xué)習(xí)（deep learning, DL），可在盡量減少人工干預(yù)的前提下實(shí)現(xiàn)對(duì)非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)（如文本或圖像）的學(xué)習(xí)，在視覺加工、語言處理和語音識(shí)別等領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用。深度學(xué)習(xí)的研究歷史可追溯到1943年，美國神經(jīng)生理學(xué)家麥卡洛克 (W. S. McCulloch)和年輕邏輯學(xué)家皮茨（W. H. Pitts）構(gòu)建出第一個(gè)基于模擬人腦的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（neural network）模型，它可以基于神經(jīng)元的活動(dòng)特性進(jìn)行簡單的邏輯運(yùn)算。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)由多層結(jié)構(gòu)組成，包含輸入層、一個(gè)或多個(gè)隱藏層和輸出層。只有三層的稱為基本神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，三層以上的為深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，是深度學(xué)習(xí)的基礎(chǔ)。經(jīng)過后續(xù)發(fā)展和完善，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)逐漸成為諸多AI設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)，人們開始嘗試應(yīng)用于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測。比如2016年出現(xiàn)的循環(huán)幾何網(wǎng)絡(luò) (recurrent geometric network, RGN) 和后續(xù)發(fā)展的神經(jīng)能量模型和優(yōu)化（neural energy modeling and optimization, NEMO）等，這些方法取得了初步成功。哈薩比斯（D. Hassabis）出生于英國倫敦，童年就展現(xiàn)出過人天賦。4歲時(shí)，哈薩比斯就能熟練掌握國際象棋技巧并戰(zhàn)勝父親和叔叔，13歲成為國際象棋大師，并在國際比賽中與成年人對(duì)弈。哈薩比斯還表現(xiàn)出與年齡不相稱的邏輯運(yùn)算天賦，8歲時(shí)應(yīng)用電腦進(jìn)行游戲編程，隨著年齡增長，他決定將計(jì)算機(jī)應(yīng)用于更高級(jí)的智力比拼，因此希望從事人工智能方面的工作。17歲時(shí)，他設(shè)計(jì)并編程了銷量數(shù)百萬、屢獲殊榮的游戲《主題公園》。1994年，哈薩比斯進(jìn)入劍橋大學(xué)學(xué)習(xí)，3年后以年級(jí)第一名的成績獲得計(jì)算機(jī)學(xué)士學(xué)位。1998年，哈薩比斯創(chuàng)立電子游戲公司Elixir Studios，先后創(chuàng)作出《共和國：革命》、《邪惡天才》等多款暢銷游戲。2005年，哈薩比斯在游戲領(lǐng)域證明自己的能力后，決定研究人腦機(jī)制以證明AI的巨大潛力，因此重返學(xué)術(shù)界，進(jìn)入倫敦大學(xué)學(xué)院攻讀認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)博士學(xué)位，主要研究記憶和健忘的分子機(jī)制。哈薩比斯發(fā)現(xiàn)大腦海馬區(qū)損傷會(huì)導(dǎo)致健忘癥，并減弱聯(lián)想功能和情景記憶，這項(xiàng)成果被《科學(xué)》周刊列為2007年十大科學(xué)突破之一。2009年，哈薩比斯獲得博士學(xué)位后，前往美國哈佛大學(xué)和麻省理工學(xué)院開展博士后研究，進(jìn)一步充實(shí)自己的知識(shí)。2010年，哈薩比斯等人在倫敦創(chuàng)立人工智能公司Deepmind，將公司使命定義為解決“智能問題”，繼而使用人工智能“解決其他一切問題”。哈薩比斯擔(dān)任公司首席執(zhí)行官（CEO），將自己在神經(jīng)科學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)方面的知識(shí)與計(jì)算機(jī)科學(xué)相結(jié)合，致力于構(gòu)建新型人工智能機(jī)器。DeepMind的快速發(fā)展引起科技巨頭谷歌的注意，并于2014年以超過65億美元價(jià)格被谷歌收購，哈薩比斯仍擔(dān)任DeepMind的CEO。哈薩比斯認(rèn)為圍棋是機(jī)器學(xué)習(xí)的理想挑戰(zhàn)目標(biāo)，他們開發(fā)成功AlphaGo，在2015年以50比分擊敗歐洲圍棋冠軍，第二年再以41比分擊敗世界冠軍李世石（Lee Sedol），證明了AlphaGo的強(qiáng)大能力。AlphaGo的成功也榮膺2016年《科學(xué)》周刊評(píng)選的年度十大進(jìn)展之一。人機(jī)對(duì)戰(zhàn)的巨大成功促使哈薩比斯決定進(jìn)一步挑戰(zhàn)自身，這次不再關(guān)注游戲，而是生物學(xué)問題。哈薩比斯利用AI解決生物學(xué)問題的想法由來已久，但苦于找不到理想切入點(diǎn)而遲遲未能啟動(dòng)，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測無疑是一個(gè)最佳選擇。DeepMind為此成立了一個(gè)開展蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的小團(tuán)隊(duì)，由于蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)的形成主要通過折疊（fold）方式完成，該團(tuán)隊(duì)開發(fā)的人工智能系統(tǒng)被命名為AlphaFold。AlphaFold采用深度學(xué)習(xí)基礎(chǔ)上的FM 預(yù)測策略， 共三個(gè)系統(tǒng)。首先是建模系統(tǒng)， 利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和強(qiáng)大運(yùn)算能力基于能量最低原理預(yù)測蛋白質(zhì)內(nèi)各氨基酸殘基之間的空間距離， 產(chǎn)生一系列結(jié)構(gòu)片段（類似二級(jí)結(jié)構(gòu)）， 初步組裝出三維結(jié)構(gòu)；其次是優(yōu)化系統(tǒng)， 對(duì)建模結(jié)構(gòu)進(jìn)行再計(jì)算的重復(fù)操作以提升精確度；最后是輸出系統(tǒng)，產(chǎn)生最終三維結(jié)構(gòu)。2018年，AlphaFold參與了第13屆CASP競賽，牛刀初試就技?jí)喝盒?，毫無爭議地榮膺冠軍寶座，復(fù)雜蛋白GDT平均達(dá)到60分，成功預(yù)測出給定的43種蛋白質(zhì)中的25種，第二名僅預(yù)測出3種[6]。這項(xiàng)成就使哈薩比斯的工作第三次榮膺《科學(xué)》周刊評(píng)選的年度十大進(jìn)展之一。AlphaFold盡管較傳統(tǒng)方法有較大突破，但仍存在諸多不足，如預(yù)測結(jié)果精確度尚待提高，距離90分以上（完美預(yù)測）仍有較大差距；預(yù)測結(jié)構(gòu)平均分辨率為0.66納米（大于0.3納米僅顯示蛋白質(zhì)鏈輪廓），與實(shí)驗(yàn)方法所得最佳分辨率0.1納米（原子半徑尺度，這種程度下可清晰展示單個(gè)原子位置）也存在上升空間。DeepMind公司決定改進(jìn)AlphaFold系統(tǒng)，但經(jīng)過6個(gè)月嘗試后卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)未達(dá)預(yù)期，不得不開始重新調(diào)整思路，首先進(jìn)行人事變動(dòng)。江珀（J.M. Jumper）出生于美國阿肯色州小石城，2007年在范德比爾特大學(xué)獲得理學(xué)學(xué)位，隨后在獎(jiǎng)學(xué)金資助下進(jìn)入劍橋大學(xué)攻讀理論凝聚態(tài)物理學(xué)博士學(xué)位，但不久發(fā)現(xiàn)對(duì)此并無太大興趣，因此選擇退學(xué)并加入一家從事蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)計(jì)算機(jī)模擬的公司，工作中逐漸對(duì)理論生物學(xué)產(chǎn)生濃厚興趣。2011年，江珀重新回到學(xué)校，進(jìn)入芝加哥大學(xué)跟隨著名理論化學(xué)家弗里德 (K.F. Freed)和索斯尼克（T.R. Sosnick）攻讀理論化學(xué)博士，將機(jī)器學(xué)習(xí)策略用于蛋白質(zhì)動(dòng)力學(xué)研究。2017年，江珀畢業(yè)獲得博士學(xué)位，獲悉Deepmind公司正在開展蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測方面研究，投遞申請(qǐng)后很快得到答復(fù)，當(dāng)年10月加入公司，成為蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測小組的重要成員。在AlphaFold遲遲未能取得進(jìn)一步突破之時(shí)，哈薩比斯意識(shí)到江珀在蛋白質(zhì)物理和機(jī)器學(xué)習(xí)方面跨學(xué)科背景的重要性，他們進(jìn)行了深入交流，最終達(dá)成共識(shí)，采用新思路改進(jìn)原有設(shè)計(jì)。2018年7月，江珀被提拔為AlphaFold項(xiàng)目主管，全面負(fù)責(zé)總體工作。江珀帶領(lǐng)年輕團(tuán)隊(duì)對(duì)AlphaFold最初版本進(jìn)行了重新梳理，在此基礎(chǔ)上展開全面調(diào)整和改進(jìn)，對(duì)每個(gè)細(xì)節(jié)給予挖掘以期達(dá)到盡善盡美。比如，他們引入空間立體結(jié)構(gòu)和進(jìn)化理念、整合已有蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的詳細(xì)信息如原子半徑和鍵角等、完善機(jī)器有效學(xué)習(xí)策略以利于從有限數(shù)據(jù)中提取最大信息，特別是拋棄傳統(tǒng)算法的束縛，更強(qiáng)調(diào)空間靠近而非線性相鄰等。沒有任何一種改進(jìn)對(duì)最終結(jié)果有決定性影響，但正是這些奇妙新想法的完美結(jié)合，才最終實(shí)現(xiàn)真正意義的突破。AlphaFold改進(jìn)系統(tǒng)（亦稱AlphaFold2）分為三個(gè)操作進(jìn)程。第一進(jìn)程，通過查詢多個(gè)蛋白質(zhì)的氨基酸序列數(shù)據(jù)庫構(gòu)建輸入序列的多序列比對(duì)集（multisequence alignment, MSA）（MSA表征）。MSA的基本邏輯是同一功能蛋白質(zhì)由于進(jìn)化緣故，氨基酸序列會(huì)出現(xiàn)較大差異（如人肌紅蛋白和鴿子肌紅蛋白只有25%的氨基酸序列相同），但基本結(jié)構(gòu)高度相似，據(jù)此作為結(jié)構(gòu)預(yù)測的基礎(chǔ)。同時(shí)，通過查詢蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫構(gòu)建輸入序列各氨基酸空間相互關(guān)系的矩陣（成對(duì)表征）。第二進(jìn)程，上述兩組信息（進(jìn)化信息和空間信息）在一個(gè)編碼器（evoformer）上進(jìn)行處理，得出一個(gè)粗略的結(jié)構(gòu)假設(shè)，然后返回最初狀態(tài)進(jìn)行測試和完善（該過程稱為迭代），要求結(jié)構(gòu)假設(shè)同時(shí)滿足MSA表征和成對(duì)表征，且二者之間相互交流，共同糾正和改進(jìn)最初假設(shè)結(jié)構(gòu)的不足。第三進(jìn)程是輸出蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)。AlphaFold2基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的深度學(xué)習(xí)模型[7]深度學(xué)習(xí)過程中，研究者使用PDB中已有的17萬種蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)信息進(jìn)行訓(xùn)練。AlphaFold2反復(fù)將預(yù)測結(jié)果與真實(shí)結(jié)構(gòu)進(jìn)行對(duì)比，使二者之間逐漸接近，最終使系統(tǒng)吸收并完全掌握蛋白質(zhì)折疊原理。AlphaFold2還能對(duì)預(yù)測結(jié)構(gòu)給出可信程度，類似于考試估分，數(shù)值越高意味著與真正結(jié)構(gòu)差距越小。AlphaFold2成功的另一因素是DeepMind強(qiáng)大的運(yùn)算能力，這是絕大多數(shù)學(xué)術(shù)團(tuán)體和小公司都難以達(dá)到的目標(biāo)。2020年，AlphaFold2在第14屆CASP競賽上進(jìn)一步大殺四方，在給定預(yù)測蛋白質(zhì)中GDT平均得分92.4，遠(yuǎn)超所有競爭對(duì)手；對(duì)高難度蛋白預(yù)測GDT平均得分87，比第二名高出25分。2021年7月15日，詳細(xì)描述AlphaFold2內(nèi)容的論文在《自然》周刊在線發(fā)表[7]，至今引用近萬次。Deepmind不久還公布算法供全球研究人員免費(fèi)使用。這項(xiàng)成就被《科學(xué)》周刊評(píng)選為2021年度十大科學(xué)突破之首，蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測也成為《自然-方法學(xué)》2021年度方法[8]。AlphaFold2的發(fā)展和應(yīng)用 AlphaFold2解決了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測問題，目前雖無法做到盡善盡美，但大多數(shù)情況下對(duì)非結(jié)構(gòu)解析專業(yè)的普通研究者而言已經(jīng)足夠。尤為重要的是，當(dāng)研究人員獲得感興趣蛋白質(zhì)序列時(shí)能夠在幾天甚至幾小時(shí)內(nèi)獲得完美結(jié)構(gòu)信息，而不再需要數(shù)月甚至數(shù)年時(shí)間和數(shù)百萬美元的花費(fèi)，對(duì)生命科學(xué)研究而言，就是難以置信的突破。當(dāng)然，AlphaFold2有不足之處，比如，對(duì)內(nèi)在無序結(jié)構(gòu)（它們在相分離等多個(gè)過程發(fā)揮重要作用）的預(yù)測效果較差。因?yàn)樽畛醯脑O(shè)計(jì)目標(biāo)是對(duì)單個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行預(yù)測，但蛋白質(zhì)發(fā)揮作用時(shí)往往是以復(fù)合物或小分子結(jié)合狀態(tài)存在，為此，Deepmind公司和其他研究團(tuán)隊(duì)又開發(fā)出其他版本作為補(bǔ)充，如AlphaFold Multimer和RosettaTTAFold等。AlphaFold2已展示出強(qiáng)大的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測能力，2021年完成人類所有蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)預(yù)測；2022年7月，獲得2億多種蛋白質(zhì)的預(yù)測結(jié)構(gòu)，并已進(jìn)入數(shù)據(jù)庫供免費(fèi)使用[9,10]。Deepmind公司最近推出AlphaFold3版本，可高準(zhǔn)確度和高精度預(yù)測蛋白質(zhì)復(fù)合物、蛋白質(zhì)-核酸、蛋白質(zhì)與小分子配體等三維結(jié)構(gòu)[11]，進(jìn)一步加大適用范圍。在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，原來研究新蛋白功能需要依賴于X-射線衍射或冷凍電鏡，高昂的費(fèi)用和技術(shù)門檻使大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室望而卻步，目前該問題得到了有效解決。聯(lián)合AlphaFold2和冷凍電鏡成功解析核孔復(fù)合物結(jié)構(gòu)這一成果對(duì)理解細(xì)胞核內(nèi)外物質(zhì)進(jìn)出機(jī)制具有重要意義。在應(yīng)用研究領(lǐng)域，現(xiàn)代藥物研發(fā)很大程度上依賴于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)信息，但諸多感興趣藥物靶點(diǎn)蛋白尚未用實(shí)驗(yàn)方法解析出來，結(jié)構(gòu)預(yù)測的突破無疑解決了這一瓶頸，必將極大推動(dòng)新藥研發(fā)進(jìn)程。蛋白質(zhì)人工設(shè)計(jì)如抗體和疫苗篩選是一個(gè)重要領(lǐng)域，傳統(tǒng)方法是先設(shè)計(jì)出多種組合后，通過實(shí)驗(yàn)進(jìn)行反復(fù)驗(yàn)證，過程繁瑣耗時(shí)，但通過蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測則會(huì)大大縮短研究周期。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的突破可歸因于天時(shí)、地利和人和的共同結(jié)果。天時(shí)上，高速發(fā)展的人工智能和層出不窮的新方法是AlphaFold的理論基礎(chǔ)，PDB中快速增加的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)是深度學(xué)習(xí)的材料基礎(chǔ)；地利上，背靠谷歌公司強(qiáng)大的運(yùn)算能力；人和上，公司聚集了一批富有朝氣和探索精神的年輕人，以及哈薩比斯與江珀卓越的領(lǐng)導(dǎo)才能和創(chuàng)新能力，成功也就水到渠成。近年來，AI在如火如荼地快速發(fā)展，取得一系列重大突破，如ChatGPT、Sora等，其智能程度逐漸提升，正在改變著人類的生活方式和科研的研究模式。AlphaFold無疑是優(yōu)秀代表之一，可看作是AI發(fā)展的一個(gè)縮影。AlphaFold解決了困擾生命科學(xué)多年的一個(gè)重大難題，并有望為其他生物學(xué)問題解決提供借鑒。大數(shù)據(jù)已成為當(dāng)前科學(xué)發(fā)展的重要特征，如基因組測序結(jié)果和海量論文等，借助AI工具解決生命科學(xué)問題已成為一個(gè)重要方向。AlphaFold成功的另一層意義在于激勵(lì)年輕人要敢于挑戰(zhàn)自我。AlphaFold2的成功也為哈薩比斯和江珀兩位科學(xué)家?guī)肀姸嗫茖W(xué)榮譽(yù)。他們先后分享威利生物醫(yī)學(xué)科學(xué)獎(jiǎng) (2022年)、生命科學(xué)突破獎(jiǎng)（2023年）、 蓋爾德納國際獎(jiǎng)（2023年）、拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)（2023年）等[12]，也將是近幾年諾貝爾自然科學(xué)類獎(jiǎng)的熱門人選。致謝：本文獲得周耀旗老師重要建議，在此表示誠摯的感謝。 [1] Sklar J. QnAs with Demis Hassabis and John M. Jumper: Winners of the 2023 Albert Lasker Basic Medical Research Award. Proc Natl Acad Sci USA 2023, 120(39):e2313816120. [2] Rothman JE. Starting at Go: Protein structure prediction succumbs to machine learning. Proc Natl Acad Sci USA, 2023, 120(39):e2311128120.[3] Kuhlman B, Bradley P. Advances in protein structure prediction and design. Nat Rev Mol Cell Biol, 2019, 20(11):681-697.[4] Zhou Y, Litfin T, Zhan J. 3 = 1 + 2: how the divide conquered de novo protein structure prediction and what is next? Natl Sci Rev, 2023, 10(12):nwad259..[5] Jumper J, Hassabis D. The Protein Structure Prediction Revolution and Its Implications for Medicine: 2023 Albert Lasker Basic Medical Research Award. JAMA. 2023, 330(15):1425-1426.[6] Senior AW, Evans R, Jumper J, et al. Improved protein structure prediction using potentials from deep learning.Nature. 2020, 577(7792):706-710.[7] Jumper J, Evans R, Pritzel A, et al. Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold. Nature, 2021, 596(7873):583-589.[8] Marx V. Method of the Year: protein structure prediction. Nat Methods, 2022, 19(1):5-10.[9] Thornton JM, Laskowski RA, Borkakoti N. AlphaFold heralds a data-driven revolution in biology and medicine. Nat Med, 2021, 27(10):1666-1669.[10] Borkakoti N, Thornton JM. AlphaFold2 protein structure prediction: Implications for drug discovery. Curr Opin Struct Bio, 2023, 78: 102526.[11] Abramson J, Adler J, Dunger J, et al. Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold 3. Nature, 630(8016): 493-500.[12] Sosnick TR. AlphaFold developers Demis Hassabis and John Jumper share the 2023 Albert Lasker Basic Medical Research Award. J Clin Invest, 2023, 133(19):e174915.
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