在NIID患者個體中，GGC重復擴增RNA形成RNA病灶，并將RNA結合蛋白隔離到p62陽性核內包涵體中，但在對照組或無癥狀攜帶者中沒有，表明在NIID的發(fā)病機制中存在毒性RNA的功能獲得機制。但是，北京解放軍總醫(yī)院研究發(fā)現超過200-300次重復的GGC重復次數可導致相鄰CpG島的高甲基化和GGC轉錄下調，導致無癥狀攜帶者［14］。
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01 什么是神經元核內包涵體??？ 神經元核內包涵體病（neuronal intranuclear inclusion disease，NIID），又被稱為神經元核內透明包涵體?。╪euronal intranuclear hyaline inclusion disease，NIHID）或核內包涵體?。╥ntranuclear inclusion body disease，INIBD），是一種以中樞和周圍神經系統神經元細胞核內嗜酸性透明包涵體形成為特征的慢性進展性神經退行性疾病，臨床表現復雜多樣，可出現皮質、錐體束、錐體外系、小腦、周圍神經以及自主神經等受損癥狀[1]，屬于罕見遺傳病范疇。 02 神經元核內包涵體病的臨床特征 NIID的臨床表現具有高度異質性，不同的家庭和個人有不同的NIID癥狀。NIID患者會出現神經系統的癥狀或其他系統的癥狀，包括呼吸系統、泌尿系統、消化系統和運動系統。早期臨床研究中，NIID主要臨床表現是腦皮質功能障礙和錐體外系癥狀，包括認知功能障礙和癡呆，帕金森（Parkinson’s Disease, PD）樣行為，震顫，共濟失調，肌肉無力，運動遲緩，陣發(fā)性腦病和中風樣發(fā)作。隨著NIID報道的增加，除神經系統癥狀外，也出現咳嗽、嘔吐、視網膜變性和膀胱功能障礙等癥狀[2]。  圖1 NIID患者不同系統的臨床癥狀[2] NIID的臨床表現具有高度異質性。NIID患者可能有神經系統的癥狀/體征和/或其他系統的癥狀/體征，包括呼吸系統、泌尿系統、消化系統和運動系統。 NIID依據發(fā)病年齡可分為嬰幼兒型、青少年型和成人型[3]。我國以及東亞地區(qū)主要以成年型NIID為主[4-5]，到目前為止，國內僅有個案的青少年型患者報道[6]，尚未見嬰幼兒型NIID報道。有可能因為人種不同，西方人群的遺傳背景易導致低齡型NIID，而東亞人群的遺傳背景易導致高齡型NIID。成年型NIID發(fā)病年齡存在2個高峰期：30歲左右發(fā)病者以肢體無力為主要表現；55歲左右發(fā)病者以認知障礙為主要表現[3]。  03 神經元核內包涵體病的致病機制 2019年研究者發(fā)現NIID的致病基因為NOTCH2NLC基因5'UTR區(qū)GGC重復擴展突變（動態(tài)突變）[7-9]。NOTCH2NLC在染色體1q21.1上存在多個同源基因：NOTCH2NLA，NOTCH2NLB和NOTCH2NLR（14%的人缺失），在大腦中高度表達。NOTCH2NL副同源物的基因組序列與NOTCH2相似，包括NOTCH2啟動子和來自NOTCH2外顯子1至4的六個N末端表皮生長因子（EGF）樣結構域，但沒有NOTCH2的跨膜和細胞質結構域，這些基因被認為參與人類大腦的進化擴張，突變可導致大腦體積縮小[10-11]。  圖2 NOTCH2基因家族染色體定位[11]  圖3 NOTCH2基因結構[11] 正常成年人NOTCH2NLC基因5'區(qū)域GGC生理性重復次數不超過40次，重復次數超過60次具有致病性。臨床表型以震顫為主要表現的患者GGC重復次數更接近60次[12]，以帕金森綜合征為主要表現的患者GGC重復次數在80次左右，認知障礙為主要表現的患者GGC重復次數在120次左右，而肌無力為主的患者GGC的重復次數達到200次[9]。Tian等最新研究表明，NIID患者GGC重復次數與發(fā)病年齡呈負相關，但與疾病嚴重程度無關[13]。  圖4 健康人GGC重復次數  圖5 NIID患者GGC重復次數[15] NOTCH2NLC基因重復擴增97次，為異常擴增  圖6 NIID患者表型功能障礙 對應的NOTCH2NLC基因GGC重復擴增[16] 在NIID患者個體中，GGC重復擴增RNA形成RNA病灶，并將RNA結合蛋白隔離到p62陽性核內包涵體中，但在對照組或無癥狀攜帶者中沒有，表明在NIID的發(fā)病機制中存在毒性RNA的功能獲得機制。但是，北京解放軍總醫(yī)院研究發(fā)現超過200-300次重復的GGC重復次數可導致相鄰CpG島的高甲基化和GGC轉錄下調，導致無癥狀攜帶者［14］。
04 神經元核內包涵體病的鑒別診斷 神經元核內包涵體病具有高度異質性和多系統癥狀，NIID的診斷可結合典型的MRI信號、臨床表現、病理及基因檢測等綜合考慮。一旦懷疑NIID，應進行NOTCH2NLC基因GGC重復序列的基因檢測，以確認或排除NIID的診斷。 NIID的組織病理學特征和脆性X相關震顫/共濟失調綜合征（Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome，FXTAS）部分相似，FXTAS患者出現癡呆和腦白質病變，并且在神經元、膠質細胞和體細胞內觀察到和NIID類似的嗜酸性泛素化陽性的核內包涵體，也可出現DWI序列上皮髓質交界區(qū)高信號。FXTAS和NIID都是由不同基因（FMR1和NOTCH2NLC）中的三核苷酸重復擴增引起的常染色體顯性疾病，因此，基因檢測是區(qū)分FXTAS和NIID的有效方法。  圖9 NIID診斷及其鑒別診斷的流程圖［2］ 圖表中的不同背景顏色顯示了診斷方案的四個關鍵部分。 AD，阿爾茨海默病；ALS，肌萎縮側索硬化癥； FXTAS，脆性X相關震顫/共濟失調綜合征； NIID，神經元核內包涵體；PD，帕金森病。 05 韋翰斯案例分享 臨床信息：男，56歲，間斷頭痛4年，間斷意識喪失，反應遲鈍，頭顱MRI示腦萎縮，DWI示雙側大腦半球皮層下異常信號，無法排除FXTAS與NIID疾病。 檢測方法：FXTAS和NIID熒光毛細管電泳檢測動態(tài)突變。 檢測結果：受檢者FMRI基因CGG重復次數為29次,未見明顯異常擴增。  受檢者FMRI基因CGG重復區(qū)域擴增片段基因分型圖如下： 受檢者NOTCH2NLC基因GGC重復次數為23和140次,結果顯示受檢者NOTCH2NLC基因GGC重復數超過正常范圍，為異常擴增。 受檢者NOTCH2NLC基因GGC重復區(qū)域擴增片段基因分型圖如下： PCR 毛細管電泳 TP-PCR 毛細管電泳 通過基因檢測，發(fā)現受檢者NOTCH2NLC基因異常可導致NIID并排除FXTAS，基因檢測結果可輔助臨床進行診斷治療。 06 基因檢測意義 NIID可于任何年齡發(fā)病，且臨床表現具有高度異質性，涵蓋很寬泛的鑒別診斷疾病譜，特別是部分患者僅表現為單個靶器官受累，或者表現為寡癥狀時，容易導致臨床誤診或漏診?；驒z測可以輔助臨床鑒別診斷，為后續(xù)治療和指導生育提供幫助，同時，基因檢測可幫助患者家屬了解家族史及患病風險，提前預防，優(yōu)生優(yōu)育。 參考文獻 1.楊帆,章殷希,丁美萍.神經元核內包涵體病的研究進展[J].中華醫(yī)學雜志, 2019, 99(17):3.DOI:10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2019.17.020. 2.Liu Y, Li H, Liu X, Wang B, Yang H, Wan B, Sun M, Xu X. 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