2023年11月華盛頓大學(xué)病理與免疫系Brestoff, Jonathan R.教授和Borcherding, Nicholas教授共同在nature（IF=50.5）上發(fā)表綜述《The power and potential of mitochondria transfer》。

摘要：線粒體被認(rèn)為起源于古老的內(nèi)共生過程，其中變形桿菌被捕獲并用于能量產(chǎn)生和細(xì)胞代謝。線粒體在細(xì)胞分裂和分化過程中分離，線粒體和線粒體DNA基因組從親細(xì)胞垂直遺傳到子細(xì)胞。然而，最近文獻(xiàn)表明，某些細(xì)胞類型將其線粒體輸出到其他細(xì)胞類型，這一過程稱為細(xì)胞間線粒體轉(zhuǎn)移。在這篇綜述中，作者描述了線粒體在細(xì)胞間轉(zhuǎn)移的機(jī)制，并討論了細(xì)胞間線粒體轉(zhuǎn)移如何調(diào)節(jié)健康和疾病中各種器官系統(tǒng)的生理學(xué)和功能。特別是，作者討論了線粒體轉(zhuǎn)移在調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝、癌癥、免疫系統(tǒng)、維持組織穩(wěn)態(tài)、線粒體質(zhì)量控制、傷口愈合和脂肪組織功能中的作用。作者還強(qiáng)調(diào)了靶向細(xì)胞間線粒體轉(zhuǎn)移作為治療人類疾病和增強(qiáng)細(xì)胞療法的治療策略的潛力。

Main

線粒體參與多種功能，包括但不限于細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞色素c介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡啟動(dòng)、抗病毒反應(yīng)以及細(xì)胞增殖和發(fā)育的調(diào)節(jié)。人們普遍認(rèn)為，細(xì)胞僅包含通過細(xì)胞分裂或線粒體生物發(fā)生過程中的垂直遺傳獲得線粒體，但是過去二十年的新興研究表明，細(xì)胞也可以輸出一些線粒體并將它們輸送到受體細(xì)胞，這個(gè)過程被稱為細(xì)胞間或線粒體水平轉(zhuǎn)移。

線粒體如何轉(zhuǎn)移

圖1. 細(xì)胞通過瞬時(shí)細(xì)胞連接（例如隧道納米管）轉(zhuǎn)移線粒體，這些連接依賴于 Cx43、GAP43 和 Rho-GTPase Miro1 穿梭。此外，線粒體也通過多泡體從細(xì)胞中輸出。線粒體衍生的囊泡和整個(gè)線粒體被包裝在鑲有 CD9、CD63、CD81 和/或 LC3 的囊泡中，這些囊泡以 Rab7-GDP 依賴性方式作為細(xì)胞外囊泡釋放，供受體細(xì)胞捕獲。線粒體也通過從質(zhì)膜出芽在細(xì)胞外囊泡中釋放。受體細(xì)胞通過溶酶體降解在細(xì)胞外囊泡中捕獲的線粒體。最后，游離線粒體從細(xì)胞中釋放出來，然后以硫酸乙酰肝素（HS）依賴性方式被受體細(xì)胞捕獲。捕獲的線粒體可以通過溶酶體降解，一些證據(jù)表明它們可能會(huì)逃逸到細(xì)胞質(zhì)中。

線粒體通過三種主要的方式轉(zhuǎn)移：

（1）通過隧道納米管（TNT）進(jìn)行線粒體的瞬時(shí)細(xì)胞連接，這些鏈接依賴于CX43、GAP43和Rho-GTPase Miro1穿梭。

（2）通過多泡體輸出。線粒體衍生的囊泡和整個(gè)線粒體被包裝在鑲有CD9、CD63、CD81和/或LC3的囊泡中，PINK1-parkin相互作用對(duì)于線粒體衍生囊泡的形成、線粒體自噬和 MDV 的輸出都是必不可少的。以Rho-GDP依賴性方式作為細(xì)胞外囊泡釋放，供受體細(xì)胞捕獲。從質(zhì)膜出芽在細(xì)胞外囊泡中釋放。受體細(xì)胞通過溶酶體降解在細(xì)胞外囊泡中捕獲的線粒體，如神經(jīng)干細(xì)胞衍生的EVM被巨噬細(xì)胞內(nèi)吞并整合到巨噬細(xì)胞的線粒體網(wǎng)絡(luò)中限制炎癥。

（3）游離線粒體釋放。然后以硫酸乙酰肝素（HS）依賴性方式被受體細(xì)胞捕獲，捕獲的線粒體可以通過溶酶體降解，一些證據(jù)表明他們可能會(huì)逃逸到細(xì)胞質(zhì)中。血小板是釋放線粒體的一個(gè)來源，游離線粒體的直徑約為0.5-1μm。在被受體細(xì)胞捕獲后，裸線粒體的命運(yùn)尚不清楚，由于細(xì)菌和病毒可以逃脫內(nèi)體溶酶體區(qū)室，因此線粒體也可能具有這種能力，部分裸線粒體可以逃脫內(nèi)體，很可能是由核基因組的基因介導(dǎo)的。研究表明細(xì)胞捕獲春華的線粒體并將他們用于體外和體內(nèi)的有氧呼吸。

支持受體細(xì)胞代謝

p0細(xì)胞無法進(jìn)行氧化磷酸化，需要鳥苷和丙酮酸才能生長(zhǎng)，它們可以在體外從培養(yǎng)的細(xì)胞中獲得線粒體，以恢復(fù)產(chǎn)生ATP并恢復(fù)細(xì)胞分裂的能力。此外，對(duì)缺乏 NDUFS4（一種對(duì)線粒體復(fù)合物 I 活性至關(guān)重要的核基因組編碼蛋白）的小鼠施用純化的野生型線粒體可以完全恢復(fù)體內(nèi)腹膜巨噬細(xì)胞的線粒體代謝。盡管野生型和 NDUFS4 缺陷細(xì)胞以相似的效率捕獲外源性線粒體，但缺乏 NDUFS4 的巨噬細(xì)胞似乎保留外源性線粒體的時(shí)間更長(zhǎng)，這表明健康的外源性線粒體可能選擇性地保留在代謝受損的細(xì)胞中。有趣的是，外源性線粒體在體外或體內(nèi)似乎并沒有實(shí)質(zhì)性地影響野生型或健康巨噬細(xì)胞的線粒體代謝，這表明細(xì)胞可能只有在經(jīng)歷代謝危機(jī)或超過其代謝能力時(shí)才可能利用外源性線粒體進(jìn)行有氧呼吸。

細(xì)胞優(yōu)先使用自己的線粒體進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)代謝，但如果需求是為了響應(yīng)代謝緊急情況而產(chǎn)生的，則可以導(dǎo)入和利用無細(xì)胞線粒體。作者將這一概念稱為“發(fā)電機(jī)假說”，反映了許多建筑物依靠電網(wǎng)供電，但可以使用發(fā)電機(jī)提供的能量來克服電網(wǎng)故障。在這個(gè)比喻中，由其他細(xì)胞輸送的線粒體以發(fā)電機(jī)容量服務(wù)，直到細(xì)胞的線粒體代謝恢復(fù)。特別是缺血神經(jīng)元和心肌細(xì)胞可以接收和使用來自其他細(xì)胞類型的線粒體來支持其存活。缺血性大腦中，星形膠質(zhì)細(xì)胞響應(yīng) CD38 信號(hào)傳導(dǎo)釋放 EVM，導(dǎo)致線粒體轉(zhuǎn)移到鄰近神經(jīng)元支持其代謝。

圖2：線粒體以組織特異性和細(xì)胞類型特異性機(jī)制在細(xì)胞之間轉(zhuǎn)移，并與不同組織中的各種生理和病理過程有關(guān)。a，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，星形膠質(zhì)細(xì)胞將線粒體遞送至神經(jīng)元以支持它們?cè)谌毖灾酗L(fēng)中的存活，而在周圍神經(jīng)系統(tǒng)中，巨噬細(xì)胞將線粒體遞送至背根神經(jīng)節(jié)中的神經(jīng)元，以限制炎癥性疼痛信號(hào)的傳播。b，癌細(xì)胞從免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）中獲取線粒體，損害了抗腫瘤免疫力，同時(shí)也支持了癌細(xì)胞的細(xì)胞代謝需求并驅(qū)動(dòng)其增殖。c，脂肪細(xì)胞和心肌細(xì)胞將受損的線粒體轉(zhuǎn)移到巨噬細(xì)胞中，以消除和保持供體細(xì)胞的線粒體質(zhì)量。d，在受傷的皮膚中，活化的血小板密封受損血管并將其線粒體輸送到間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）以促進(jìn)血管生成和傷口愈合，以及向中性粒細(xì)胞輸送以促進(jìn)抗菌防御。e，線粒體轉(zhuǎn)移增強(qiáng)造血干細(xì)胞 （HSC） 植入并有助于引發(fā)造血。f，間充質(zhì)干細(xì)胞還將線粒體轉(zhuǎn)移到T細(xì)胞上，以促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化并抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而限制關(guān)節(jié)炎中的關(guān)節(jié)損傷。g，在白色脂肪組織中，脂肪細(xì)胞將線粒體轉(zhuǎn)移到巨噬細(xì)胞以支持維持組織穩(wěn)態(tài)，這一過程在肥胖癥中受損，將脂肪細(xì)胞線粒體轉(zhuǎn)移到血液中，以便器官間運(yùn)輸?shù)叫呐K，其中無細(xì)胞線粒體引起抗氧化反應(yīng)，保護(hù)心臟免受缺血再灌注損傷。h，在骨骼中，成骨細(xì)胞將線粒體轉(zhuǎn)移到其祖細(xì)胞，以加強(qiáng)成骨細(xì)胞分化并促進(jìn)骨骼形成，而骨細(xì)胞則沿著樹突狀網(wǎng)絡(luò)轉(zhuǎn)移線粒體以支持其新陳代謝和骨礦物質(zhì)穩(wěn)態(tài)。

線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞能量需求支持也可能產(chǎn)生致病結(jié)果，如癌癥中，p0腫瘤細(xì)胞分裂緩慢，但可以通過從鄰近細(xì)胞獲取線粒體和相關(guān)的mtDNA來獲得呼吸功能，從而實(shí)現(xiàn)更快的細(xì)胞分裂并恢復(fù)其致瘤潛力。外源性線粒體驅(qū)動(dòng)細(xì)胞的增殖機(jī)制可能與活性氧產(chǎn)生有關(guān)，活性氧刺激線粒體向癌細(xì)胞遞送，導(dǎo)致有絲分裂信號(hào)通路激活，如細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)酶，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、免疫逃避和耐藥性。

癌細(xì)胞從不同細(xì)胞獲取線粒體會(huì)產(chǎn)生不同的影響，從巨噬細(xì)胞獲取線粒體可以促進(jìn)細(xì)胞增殖，從T細(xì)胞獲取線粒體可以支持癌細(xì)胞有氧呼吸和免疫逃避。此外，癌細(xì)胞還可以從間充質(zhì)干細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞、癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和其它類型細(xì)胞獲得線粒體，有必要了解這些不同的線粒體如何調(diào)節(jié)癌細(xì)胞生長(zhǎng)和對(duì)抗治療，更好地了解這些途徑可能會(huì)導(dǎo)致針對(duì)癌癥的新治療策略。

供體細(xì)胞的線粒體質(zhì)量控制

細(xì)胞間線粒體轉(zhuǎn)移支持受體細(xì)胞代謝，也有助于供體細(xì)胞線粒體健康。溶酶體蛋白LAMP2功能喪失突變的小鼠和人類細(xì)胞釋放更多EVM，表明當(dāng)細(xì)胞無法通過線粒體自噬成功回收它們時(shí)，受損線粒體噴射是一種補(bǔ)償機(jī)制，防止受損線粒體積累。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，線粒體氧化應(yīng)激足以促進(jìn)斑馬魚視網(wǎng)膜中受損的線粒體向 Müller 膠質(zhì)細(xì)胞的輸出，在那里它們被降解，這是線粒體質(zhì)量控制的一種機(jī)制。由于一種細(xì)胞類型借用了另一種細(xì)胞的線粒體自噬功能，作者將這一過程稱為“許可線粒體自噬”。

展望

細(xì)胞內(nèi)線粒體轉(zhuǎn)移場(chǎng)正在迅速增長(zhǎng)，這得益于測(cè)量體內(nèi)線粒體轉(zhuǎn)移的工具和技術(shù)的改進(jìn)，以及觀察到細(xì)胞間線粒體轉(zhuǎn)移在健康和病理狀態(tài)下在功能上都很重要。許多器官系統(tǒng)、細(xì)胞類型和疾病仍有待通過細(xì)胞間線粒體轉(zhuǎn)移生物學(xué)的視角進(jìn)行研究。盡管已經(jīng)取得了進(jìn)展，但我們對(duì)已知發(fā)生的不同細(xì)胞間線粒體轉(zhuǎn)移軸的分子機(jī)制仍然知之甚少。未來的幾個(gè)主要問題值得詳細(xì)研究：

（1）包括線粒體轉(zhuǎn)移是否在人體內(nèi)發(fā)生，以及在何種生理和病理生理背景下發(fā)生;

（2）哪些信號(hào)決定了細(xì)胞是傳遞還是接受線粒體;

（3）每種線粒體轉(zhuǎn)移機(jī)制的發(fā)生都需要哪些基因;

（4）以及細(xì)胞間線粒體轉(zhuǎn)移如何影響供體細(xì)胞和受體細(xì)胞的功能。

這些問題的答案可能是特定于細(xì)胞類型、組織和環(huán)境的，但有可能從根本上改變我們對(duì)線粒體生物學(xué)的理解，并可能探索出可用于治療或診斷目的的生物學(xué)策略。