三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)（TLS）是在自身免疫和癌癥等病理?xiàng)l件下出現(xiàn)的異位類淋巴結(jié)構(gòu)。

昨天，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院高大興通訊在《Science immunology》發(fā)表論文“cGAS-activated endothelial cell–T cell cross-talk initiates tertiary lymphoid structure formation”，為cGAS在肺三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)形成中的作用提供了新的線索，

該研究表明，在肺部炎癥期間，cGAS表達(dá)顯著增強(qiáng)，即各種cGAS STING過度激活模型的共同特征。cGAS STING通路的過度激活導(dǎo)致全身炎癥和肺部炎癥的發(fā)展，其特征是TLS的存在。

對TLS形成的細(xì)胞機(jī)制的進(jìn)一步研究表明，造血譜系（hematopoietic lineage）中的cGAS過表達(dá)（OE）足以引起肺部炎癥。這表明造血細(xì)胞，特別是T細(xì)胞，在自身免疫性肺部表型的進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用。該研究發(fā)現(xiàn)，適應(yīng)性免疫細(xì)胞是啟動(dòng)TLS所必需的，突顯了這些細(xì)胞在自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制中的重要性。

此外，該研究確定內(nèi)皮細(xì)胞是外周cGAS激活的CD8 T細(xì)胞向肺部募集的關(guān)鍵因素。內(nèi)皮細(xì)胞在cGAS激活時(shí)分泌趨化因子CCL5，依賴于STING但獨(dú)立于IFN-I。CCL5-CCR5軸對于CD8 T細(xì)胞的趨化吸引力至關(guān)重要，CD8 T細(xì)胞通過內(nèi)在cGAS激活上調(diào)CCR5。CD8 T細(xì)胞可產(chǎn)生IFN-γ，增強(qiáng)CCL5的產(chǎn)生，使內(nèi)皮細(xì)胞對細(xì)胞死亡敏感，進(jìn)一步促進(jìn)TLS的形成。

研究結(jié)果還表明，TLS不是肺部疾病病理中的旁觀者，對宿主的免疫反應(yīng)有積極作用。TLS促進(jìn)抗體反應(yīng)和抗腫瘤免疫，表明它們可以用于自身免疫性疾病和癌癥的治療目的。該研究為靶向cGAS STING通路調(diào)節(jié)TLS形成和改善以異常淋巴組織形成為特征的疾病的結(jié)果提供了一個(gè)令人信服的案例。

總之，此研究為TLS形成背景下cGAS、內(nèi)皮細(xì)胞和T細(xì)胞之間的復(fù)雜相互作用提供了新的見解。

DOI: 10.1126/sciimmunol.adk2612