免疫檢查點(diǎn)抑制劑在肝細(xì)胞癌系統(tǒng)治療中取得了顯著成功，成為系統(tǒng)性肝細(xì)胞癌治療的重要組成部分。免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過阻斷抑制性免疫檢查點(diǎn)通路，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)癌細(xì)胞的識(shí)別和攻擊能力，從而實(shí)現(xiàn)抗腫瘤效果。這種機(jī)制使得免疫檢查點(diǎn)抑制劑在改善中晚期肝細(xì)胞癌患者預(yù)后方面表現(xiàn)出色，超越了傳統(tǒng)的治療方法。此外，免疫檢查點(diǎn)抑制劑還顯示出在圍移植階段具有潛力，使更多肝細(xì)胞癌患者能夠接受肝移植，從而延長其生存時(shí)間。

PD-1抑制劑（納武利尤單抗、帕博利珠單抗和替雷利珠單抗）和PD-L1抑制劑（如阿替利珠單抗和度伐利尤單抗）通過抑制T細(xì)胞活動(dòng)來增強(qiáng)免疫反應(yīng)。研究表明，納武利尤單抗的客觀反應(yīng)率為20%，OS為15個(gè)月，阿替利珠單抗與貝伐單抗的組合在肝細(xì)胞癌中的一年OS率為67%。

CTLA-4抑制劑tremelimumab在無法耐受索拉非尼的患者中顯示出中位OS為15個(gè)月。聯(lián)合阻斷PD-1和CTLA-4通路（如tremelimumab和度伐利尤單抗組合）在肝細(xì)胞癌治療中效果更佳，最新研究顯示其48個(gè)月OS為25%。因此，免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合療法，在晚期肝細(xì)胞癌治療中具有廣泛前景。

在肝移植前，免疫檢查點(diǎn)抑制劑主要用于腫瘤降期或橋接治療，使得原本不符合移植條件的肝細(xì)胞癌患者能夠達(dá)到移植標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)施足夠的洗脫期以降低術(shù)后急性排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)是關(guān)鍵。在肝移植后，免疫檢查點(diǎn)抑制劑用于治療肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)的效果并爭議較大，較高的急性排斥反應(yīng)率使得整體治療反應(yīng)較差。因此，盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑在圍移植階段顯示出潛力，但其在肝移植后的應(yīng)用尚未得到廣泛支持。

對(duì)于早期肝細(xì)胞癌，盡管切除或消融治療可以保證最佳生存率，但復(fù)發(fā)率依然很高，據(jù)報(bào)道5年內(nèi)的復(fù)發(fā)率超過70%。Imbrave 050試驗(yàn)首次成功比較了輔助性免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療與積極監(jiān)測(cè)在高風(fēng)險(xiǎn)切除或消融肝細(xì)胞癌患者中的效果，阿替利珠單抗和貝伐單抗的組合顯著降低了無復(fù)發(fā)生存率，這促使了更多關(guān)于圍手術(shù)期免疫檢查點(diǎn)抑制劑使用的研究。

然而，在圍移植期使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的情況有所不同。免疫檢查點(diǎn)抑制劑和免疫抑制藥物針對(duì)相同的生物通路，但機(jī)制相反。當(dāng)前用于肝移植的所有類免疫抑制藥物抑制NFAT、NF-kB和AP-1基因的表達(dá)，最終導(dǎo)致PD-1和CTLA4下調(diào)及T細(xì)胞失活。因此，在肝移植患者中使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑需要謹(jǐn)慎，因?yàn)樗鼈兛赡芙档兔庖咭种频男Ч?，?dǎo)致移植物排斥。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑在肝細(xì)胞癌患者中可作為新輔助降期或橋接治療被數(shù)個(gè)研究所報(bào)道：

一項(xiàng)納武利尤單抗單藥或聯(lián)合使用研究報(bào)告了19名患者（30.6%）經(jīng)歷急性排斥反應(yīng)，大多數(shù)通過類固醇治療和免疫抑制調(diào)整得到控制，4例導(dǎo)致移植物丟失。洗脫期超過2個(gè)月時(shí)，無急性排斥反應(yīng)報(bào)告。

四項(xiàng)研究報(bào)告了阿替利珠單抗的應(yīng)用，移植前阿替利珠單抗與貝伐單抗的組合顯著降低無復(fù)發(fā)生存率。

國內(nèi)一項(xiàng)包含83例肝移植研究使用了卡瑞利珠單抗、帕博利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、納武利尤單抗和阿替利珠單抗。急性排斥反應(yīng)發(fā)生率為28%，6例因急性排斥反應(yīng)死亡。多變量分析發(fā)現(xiàn)至少30天的洗脫期是唯一顯著的保護(hù)因素。

總體來說移植前的ICI治療可以實(shí)現(xiàn)合理的安全性和良好療，但需要注意最后一次免疫檢查點(diǎn)抑制劑劑量與肝移植之間的洗脫期。

目前關(guān)于肝移植后免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的研究，大多數(shù)是病例報(bào)告，證據(jù)水平較低，最常用的藥物使納武利尤單藥。這些研究總體結(jié)果不盡如人意，急性排斥反應(yīng)發(fā)生率為27%，而治療期間至少病情穩(wěn)定的反應(yīng)率低于33%。這些研究中肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)的中位時(shí)間集中在移植后24個(gè)月。復(fù)發(fā)發(fā)生在移植3年后或僅限于肝臟的病例中未報(bào)告急性排斥反應(yīng)。

NK細(xì)胞療法和生物標(biāo)志物成為降低急性排斥反應(yīng)的關(guān)鍵：Hsu等人在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)高劑量他克莫司與PD-1抑制劑聯(lián)合使用能夠減少腫瘤生長并預(yù)防急性排斥反應(yīng)，NK細(xì)胞在這一過程中發(fā)揮重要作用。日本的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，使用供體肝源性NK細(xì)胞進(jìn)行適應(yīng)性免疫治療可顯著提高受體的1年OS，并降低中等風(fēng)險(xiǎn)復(fù)發(fā)率。

此外，研究發(fā)現(xiàn)肝移植物PD-L1表達(dá)有助于預(yù)測(cè)急性排斥反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。PD-L1陰性未與急性排斥反應(yīng)相關(guān)，而高PD-L1表達(dá)與帕博利珠單抗治療的良好反應(yīng)相關(guān)。

綜上所述，對(duì)于高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的肝細(xì)胞癌患者，輔助治療的研究有限且結(jié)果不明確，通常僅在確診惡性腫瘤后開始治療。由于需要同時(shí)進(jìn)行免疫抑制治療，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在這種情況下風(fēng)險(xiǎn)更大。未來隨著NK細(xì)胞療法以及急性排斥反應(yīng)相關(guān)生物標(biāo)志物的開發(fā)，或許能推進(jìn)定制的個(gè)性化免疫治療方案。

綜上所述免疫檢查點(diǎn)抑制劑和免疫抑制藥物之間的拮抗作用機(jī)制是肝移植的主要問題之一。肝移植患者需要長期使用免疫抑制藥物以防止移植排斥，而免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫激活作用可能增加急性排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。由于現(xiàn)有研究的異質(zhì)性、樣本量小、缺乏生物分子研究以及可能存在的發(fā)表偏倚，尚無法得出明確結(jié)論。盡管如此，新輔助免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法可能成為確保肝細(xì)胞癌患者獲得肝移植機(jī)會(huì)的可行選擇。與此相反，肝移植后使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的結(jié)果不盡如人意，高急性排斥反應(yīng)率和有限的療效使其難以大規(guī)模應(yīng)用。