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2011年, 我剛剛開始寫作用藥科普的時候，就科普了利巴韋林的致畸性。 如今一晃十幾年的時間過去，利巴韋林濫用的情況雖然有了一些改善，但仍不樂觀，因為我還是會時不時接到備孕期或者孕期誤用利巴韋林后咨詢能不能保留寶寶的患者。 
18-50歲女性，千萬遠離這個藥！ 但是，最近我和幾個省市出藥師門診的藥師打聽了一下后發(fā)現(xiàn)，幾乎每個藥師門診都還會接到類似的咨詢。
可以預(yù)見，每一例相關(guān)咨詢背后，都可能對應(yīng)著一個家庭的悲劇，以及一起可能的醫(yī)療糾紛。比如中國裁判文書網(wǎng)上這類醫(yī)生給備孕期女性開出利巴韋林處方引發(fā)的糾紛。每次接到這個藥的孕期咨詢，我都會感到很無奈，也很無力。因為能做的實在有限。 如果是別的藥物，我還能根據(jù)患者的孕周、服藥時間、服藥劑量、用藥途徑、服藥療程、藥物相關(guān)的代謝和清除信息等幫助患者評估致畸風(fēng)險的高與低。 但是，這個藥卻很難。 因為這個藥不僅在臨床已明確顯示出致畸性，而且它在身體血漿之外的組織（比如紅細胞）中停留的時間還特別長，可以長達六個月之久，所以很難避開胎兒發(fā)育的致畸敏感期！ 
每次遇到這類咨詢，我只能無奈告訴患者致畸風(fēng)險很高，實在要保留胎兒的話，一定要找個好一些的產(chǎn)科做好孕檢，同時做好可能存在問題的心理準(zhǔn)備。這真是個令人沮喪的告知，原本這類誤用是可以避免的！我總是會想，開這個藥的醫(yī)生不看藥品說明書嗎？各類利巴韋林藥品說明書里明確寫著“孕期禁用”，“有可能懷孕的女性禁用”，以及“用了利巴韋林的育齡男女需要停藥6個月內(nèi)嚴格避孕”等字樣！而且，去年國家藥監(jiān)局還發(fā)布了利巴韋林說明書修訂通告，要求藥廠在藥品說明書首頁加上利巴韋林嚴重致畸或致胚胎死亡的黑框警告。甚至把用了利巴韋林后的女性需嚴格避孕的時長從6個月延長到了9個月（見下圖）怎么還有醫(yī)生隨手就給育齡期男女開利巴韋林的處方呢？ 是因為看了最近兩年發(fā)表的兩篇美國關(guān)于利巴韋林妊娠登記研究結(jié)果，就誤以為致畸性沒那么大嗎？這是同一個研究團隊就同一個利巴韋林妊娠登記項目在不同研究階段發(fā)表的文章。一篇是發(fā)表在2017年的《利巴韋林妊娠登記：在招募中期對潛在致畸性的中期分析》：一篇是發(fā)表在2022年的《利巴韋林妊娠登記的最終結(jié)果：2004-2020》： 先來解釋一下什么是利巴韋林妊娠登記，然后再解讀研究的最終結(jié)果。 利巴韋林妊娠登記系統(tǒng)是FDA要求藥廠做的一項上市后承諾，即在美國上市的利巴韋林藥廠都必須參與其中的一項研究，目的是評估產(chǎn)前接觸利巴韋林對人類潛在的致畸性。 因為FDA在批準(zhǔn)利巴韋林上市時，考慮到除了人類以外的所有動物試驗都顯示這個藥致畸，就把它分類為妊娠類別X，禁用于懷孕女性及其男性伴侶，并附有額外的標(biāo)簽警告嚴格避孕6個月。 但并沒有人類試驗數(shù)據(jù)，主要是用人類做致畸試驗不符合倫理，所以只能是上市后用利巴韋林妊娠登記的方式收集數(shù)據(jù)繼續(xù)研究。 這個研究項目開始于2003年，結(jié)束于2020年。 這17年間，所有在孕前6個月或者孕期接觸了利巴韋林的孕婦都可以自愿登記參與研究。 登記時，系統(tǒng)會收集她們的健康和用藥信息，并在整個孕期進行隨訪，直到孩子出生并追蹤到一歲。 然后通過將這些人的數(shù)值與亞特蘭大大都會先天缺陷項目的數(shù)值進行比較，來評估利巴韋林是否會增加胎兒畸形的風(fēng)險。 亞特蘭大大都會先天缺陷項目：是美國疾病控制與預(yù)防中心的一項基于普通人群的出生缺陷監(jiān)測項目。 
利巴韋林妊娠登記研究將參與者分了兩個組：直接暴露組和間接暴露組。 直接暴露組是指孕婦在懷孕期間或懷孕前6個月內(nèi)使用過利巴韋林 間接暴露組是指孕婦的男性伴侶在孕婦懷孕期間或懷孕前6個月內(nèi)使用過利巴韋林
2022年的最終研究結(jié)果顯示，共招募了280名孕婦，結(jié)果有186名活胎。 其中88名直接暴露的孕婦中有8例出生缺陷 98名間接暴露的孕婦中有6例出生缺陷
這14例出生缺陷主要集中在心臟、聽力、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、面部和頸部，以及男性生殖器等部位。 直接暴露組的出生缺陷率為9.09% 間接暴露組為6.12%
均高于普通人參與的亞特蘭大大都會先天缺陷項目的基線率2.67%，但未發(fā)現(xiàn)明確的致畸信號。 該如何理解這個結(jié)果呢？ 鑒于利巴韋林的使用在美國基本上已被淘汰，導(dǎo)致登記系統(tǒng)中暴露病例稀少。經(jīng)過17年的運行和廣泛的宣傳，該登記系統(tǒng)在未達到樣本量目標(biāo)的情況下關(guān)閉。 另外，這項研究的一個重要限制是缺乏未暴露于利巴韋林的丙型肝炎孕婦的對照組。 此外，登記系統(tǒng)的數(shù)據(jù)收集方法與亞特蘭大大都會先天缺陷項目不同，亞特蘭大大都會先天缺陷項目是基于人口的主動監(jiān)測系統(tǒng)，而利巴韋林登記系統(tǒng)是自愿的前瞻性研究。 這些方法上的差異可能會影響結(jié)果的比較。 簡單一句話總結(jié)就是: 由于樣本量不足和研究方法不同，你既不能把結(jié)果解讀為接觸利巴韋林后致畸風(fēng)險增加，也不能解讀為利巴韋林明確不致畸。
通俗講就是，這項在美國持續(xù)招募了17年的利巴韋林妊娠登記研究做了個寂寞。 所以這個結(jié)果公布之后，F(xiàn)DA不僅沒有放松對此藥的孕期使用限制，反倒更嚴苛了。 就在2022年最終研究結(jié)果公布的同一個月，F(xiàn)DA把原來利巴韋林藥品說明書中的女性使用后6個月內(nèi)嚴格避孕延長到9個月內(nèi)嚴格避孕(見下圖）。 一年之后，我們國家藥監(jiān)局發(fā)布利巴韋林增加黑框警告的通告，也做了同樣的規(guī)定，將女性使用后6個月內(nèi)嚴格避孕延長至9個月內(nèi)嚴格避孕。 除了致畸的警告以外，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的黑框警告中還有對利巴韋林相關(guān)溶血性貧血可能惡化心臟疾病、導(dǎo)致心梗的警告。因為它的這些嚴重副作用，再加上它雖然屬于廣譜抗病毒藥，但臨床實踐下來能治療的疾病非常少。 所以權(quán)衡利弊之后，國外只是用它治療嚴重到需要住院的重癥呼吸道合胞病毒感染、流行性出血熱以及和其他藥物聯(lián)合使用治療慢性丙型肝炎。 反觀國內(nèi)，我看到利巴韋林被濫用到了各種感冒發(fā)燒等自愈性疾病上。 我原來以為給育齡期男女開利巴韋林處方的那些醫(yī)生應(yīng)該只是不正規(guī)小診所里的醫(yī)生。 但最近當(dāng)我看到某省醫(yī)保局發(fā)布的預(yù)警藥品名單中出現(xiàn)一長串的利巴韋林注射液時，我震驚了。 從這份名單可以肯定，濫用利巴韋林注射液的醫(yī)生還有很多，他們都應(yīng)該好好看一看這篇文章。 冀連梅個人簡介 
《問藥師》創(chuàng)始人 中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)碩士 暢銷書：《冀連梅談：中國人應(yīng)該這樣用藥》 先后任職于北京國際SOS救援中心、美國新澤西沃爾瑪連鎖藥房、北京和睦家醫(yī)院等單位，擅長兒童、孕期、哺乳期用藥指導(dǎo)，以及抗凝、疼痛和糖尿病的治療管理。
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