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OEB≤3時(shí)，按照常規(guī)共線風(fēng)險(xiǎn)評估和清潔驗(yàn)證即可；但是對于OEB
4和OEB
5的潛在高活和高活性品種，是否能夠共線生產(chǎn)，則需要做很多的評估工作。繼上一篇《藥品生產(chǎn)的共線風(fēng)險(xiǎn)評估》中分享的高活和潛在高活藥物共線管理，我們進(jìn)一步討論當(dāng)生產(chǎn)條件受限時(shí)，高活藥品、潛在高活藥品如何共用一套設(shè)施設(shè)備進(jìn)行階段式生產(chǎn)？所謂階段性生產(chǎn)，是指將品種集中在一個(gè)時(shí)間段生產(chǎn)，不要和其他品種反復(fù)交叉生產(chǎn)。涉及到可能需要階段式生產(chǎn)的情況主要有如下兩種：（1）潛在高活產(chǎn)品（1ug/d＜PDE＜10ug/d或OEB為4級），可以與普通品種共線生產(chǎn)，但要采取有效的控制措施，防止污染和交叉污染。（2）對于均為高活產(chǎn)品的，可以共線生產(chǎn)，但應(yīng)在生產(chǎn)過程中采取特殊的預(yù)防和控制措施，盡可能分階段生產(chǎn)，使用專用設(shè)備等措施。目前國內(nèi)外關(guān)于高活性、潛在高活性藥物共線生產(chǎn)的法規(guī)要求均比較概括，沒有具體如何實(shí)施的細(xì)則要求。我們根據(jù)相關(guān)法規(guī)要求，借鑒行業(yè)內(nèi)企業(yè)的相關(guān)生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，給同行解決同類問題一些啟示。若遇到一些新問題，需進(jìn)一步討論分析，必要時(shí)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通交流。 一、相關(guān)法規(guī)要求及解讀 1.1、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年版）關(guān)于此類藥品的生產(chǎn)要求 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年版，以下簡稱GMP）中第四十六條對于高活性、高毒性等藥品的生產(chǎn)要求：生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施(如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng))和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過必要的驗(yàn)證，上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。這里需要理解的是，此類藥物原則上要求使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，即獨(dú)立的生產(chǎn)線，甚至獨(dú)立的生產(chǎn)車間（一個(gè)車間一般情況僅有一套獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）。只有所采用的防護(hù)措施經(jīng)過充分的驗(yàn)證之后，兩種或多種高活性藥物才可通過階段性生產(chǎn)方式，共同使用同一生產(chǎn)設(shè)施或設(shè)備。GMP（2010年版）中第二十八條：（高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)（如：高活性、高毒性、傳染性、高致敏性物料的生產(chǎn)區(qū)）的工作人員應(yīng)當(dāng)接受專門的培訓(xùn)。GMP（2010年版）中第五十九條：（高活性的物料或產(chǎn)品以及印刷包裝材料應(yīng)當(dāng)貯存于安全的區(qū)域）。GMP（2010年版）中第一百九十條：（在干燥物料或產(chǎn)品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中，應(yīng)當(dāng)采取特殊措施，防止粉塵的產(chǎn)生和擴(kuò)散）。以上3條需要注意的是，對于高活性、潛在高活性藥物，從人員培訓(xùn)、物料存放區(qū)域、物料轉(zhuǎn)移均需要更高的要求，一方面是對操作人員的保護(hù)，另一方面是防止污染和交叉污染。1.2、《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南》（2023年）關(guān)于高活性化學(xué)藥品的共線生產(chǎn)要求： 在特殊情況下（如采用特殊工藝和設(shè)備、市場需求量小、罕見病用藥等），某些激素類、細(xì)胞毒類、高活性化學(xué)藥品不可避免共同用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)采取特別防護(hù)措施，如：產(chǎn)塵區(qū)域空氣凈化系統(tǒng)可采取直排方式；直接接觸物料和難于清潔的生產(chǎn)設(shè)備可采用一次性使用技術(shù)或?qū)Ｓ妹荛]設(shè)備，易于清潔的共用設(shè)備清潔后殘留符合限度標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)必要的驗(yàn)證能夠證明物料轉(zhuǎn)運(yùn)、人員操作等機(jī)械轉(zhuǎn)移過程潛在的污染和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)得到有效控制。并可采取階段性生產(chǎn)方式，避免頻繁更換品種導(dǎo)致的污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。在更換品種時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行共用設(shè)備清潔確認(rèn)，保證設(shè)備殘留符合限度標(biāo)準(zhǔn)。還應(yīng)當(dāng)使用必要的控制措施并進(jìn)行驗(yàn)證（廠房清潔驗(yàn)證、設(shè)備清潔驗(yàn)證、空調(diào)系統(tǒng)防止交叉污染的驗(yàn)證、避免通過人員產(chǎn)生交叉污染的措施等）證明空氣凈化系統(tǒng)潛在的交叉污染風(fēng)險(xiǎn)得到有效控制。對于均為高毒高活多產(chǎn)品特殊情況下需要進(jìn)行共線生產(chǎn)的，應(yīng)在生產(chǎn)過程中采取特殊的預(yù)防和控制措施，盡可能分階段生產(chǎn)，使用專用設(shè)備、一次性使用技術(shù)或密閉設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)，并且在生產(chǎn)后進(jìn)行產(chǎn)品去除和清場清潔，對清潔后的設(shè)備設(shè)施的殘留物進(jìn)行取樣檢測，殘留限度合格后才能進(jìn)行下一個(gè)高毒高活產(chǎn)品的生產(chǎn)，如產(chǎn)品切換方式經(jīng)過清潔驗(yàn)證，可周期性取樣檢測等。上述《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南》對于受條件限制必須要共線生產(chǎn)的高活性、潛在高活性藥物共線生產(chǎn)時(shí)，從設(shè)施設(shè)備，物料轉(zhuǎn)運(yùn)、人員操作等方面作了進(jìn)一步的細(xì)化要求，只有達(dá)到對操作人員的危害風(fēng)險(xiǎn)、污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)均可控的情況下，才可以共線生產(chǎn)。其中，階段性生產(chǎn)僅是控制風(fēng)險(xiǎn)的一種策略。二、階段性生產(chǎn)中的設(shè)施、設(shè)備、清潔等要求 高活性、潛在高活性藥物在生產(chǎn)中，產(chǎn)生污染、交叉污染及對操作人員危害的主要途徑有殘留、機(jī)械轉(zhuǎn)移、空氣傳播。高活性產(chǎn)品階段性生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)防控措施主要針對這3條途徑，中斷或削弱此類傳播途徑。其中，殘留是交叉污染的主要途徑，殘留的影響一方面和清潔驗(yàn)證方法和檢測限度有關(guān)。另一方面，和設(shè)備的源頭設(shè)計(jì)相關(guān)，尤其對于一些共用設(shè)備需要達(dá)到以下要求。殘留是交叉污染的主要途徑，殘留物包括清潔后的設(shè)備內(nèi)表面殘留的物料、產(chǎn)品、降解產(chǎn)物、清潔劑等。設(shè)備相關(guān)的其他建議如下，當(dāng)生產(chǎn)高活性產(chǎn)品時(shí)，為減少對設(shè)備的殘留，需要采取更高級別的措施，如關(guān)鍵設(shè)備部件專用或采用一次性使用技術(shù)等。機(jī)械轉(zhuǎn)移包括物料從受污染的非產(chǎn)品接觸表面轉(zhuǎn)移到產(chǎn)品中的所有可能的途徑。藥品GMP 通常為控制生產(chǎn)過程中污染和交叉污染提供管理措施。需要對生產(chǎn)過程每個(gè)工藝步驟進(jìn)行全面評估，以確保識別和評估所有潛在風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)高活性產(chǎn)品階段性生產(chǎn)時(shí)，對于設(shè)備、器具、物料的轉(zhuǎn)移要求級別更高。如物料的轉(zhuǎn)移采用真空上料等技術(shù)，避免人員接觸，引起物料間接轉(zhuǎn)移。空氣傳播是指產(chǎn)品或物料產(chǎn)生的氣溶膠（氣溶膠是空氣中細(xì)小固體或液體顆粒的懸浮物）移動至其他產(chǎn)品區(qū)域，并在該區(qū)域沉積在另一個(gè)暴露的產(chǎn)品上，導(dǎo)致產(chǎn)品的交叉污染。同時(shí)可能增加污染物被機(jī)械轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。針對上述三種傳播途徑，當(dāng)高活性產(chǎn)品的階段式生產(chǎn)，關(guān)于人員方面、設(shè)施、設(shè)備的建議如下，必要時(shí)要與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)一步確認(rèn)控制措施是否滿足要求。人員進(jìn)入和離開生產(chǎn)區(qū)域的更衣、退更過程應(yīng)當(dāng)盡可能避免交叉污染，對于高活性藥品生產(chǎn)區(qū)域的更衣、退更可考慮分開設(shè)置；潔凈服需要防止交叉污染，例如粉塵較大的功能間，人員進(jìn)出該功能間應(yīng)當(dāng)進(jìn)行潔凈服表面處理；物料進(jìn)出該功能間應(yīng)當(dāng)進(jìn)行外包裝表面擦拭處理；不同產(chǎn)品同時(shí)在不同功能間生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)建立人員進(jìn)出不同功能間的管理制度，降低人員帶來的粉塵機(jī)械轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)；選擇光滑不易產(chǎn)生靜電材質(zhì)的潔凈服和手套；對于重復(fù)使用的個(gè)人防護(hù)設(shè)備如護(hù)目鏡需要建立清潔及再次使用的管理制度，避免其成為污染源。設(shè)備的設(shè)計(jì)應(yīng)便于清潔和清潔確認(rèn)；輔助設(shè)備和材料在不同功能間和不同區(qū)域之間的移動應(yīng)當(dāng)?shù)玫匠浞挚刂?；在線清潔或離線清潔系統(tǒng)的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)適用；設(shè)備的管道設(shè)計(jì)需考慮坡度設(shè)計(jì)和排空設(shè)計(jì)，便于生產(chǎn)和清潔過程中將管道中的液體排盡，并在驗(yàn)證階段予以確認(rèn)；對于開放式或敞口操作的設(shè)備，需要安裝捕塵裝置或采取適合的防護(hù)措施，降低粉塵擴(kuò)散。盡可能減少多個(gè)產(chǎn)品物料、工藝、人員交叉和共用區(qū)域，科學(xué)管理物流、產(chǎn)品工藝流、人流走向，盡可能降低多產(chǎn)品同時(shí)使用共用區(qū)域，如共用手工清潔區(qū)域時(shí)，同時(shí)存在來自不同工序和功能間的待清潔和已清潔的設(shè)備。對重點(diǎn)區(qū)域或功能間人員進(jìn)出氣閘的管理，物料進(jìn)出使用氣閘或傳遞窗的管理。在設(shè)備或容器離開生產(chǎn)區(qū)域/功能間時(shí)，清潔設(shè)備或容器的外表面或增加設(shè)備防護(hù)措施。充分評估設(shè)備上難以清潔的部件，并提供支持?jǐn)?shù)據(jù)對已不在生產(chǎn)活動中使用，但無法從該區(qū)域移除的設(shè)備進(jìn)行充分保護(hù)，并應(yīng)當(dāng)在使用前重新清潔對于與工藝或產(chǎn)品相關(guān)的污染物（即灰塵、粉末、微粒等），應(yīng)當(dāng)采用適宜的清潔設(shè)備和清潔程序進(jìn)行處理已受污染或待清潔的設(shè)備移至公共清潔區(qū)域之前，需要對其進(jìn)行必要的預(yù)清潔或保護(hù)，避免對環(huán)境和其他設(shè)備的污染從受污染的非產(chǎn)品接觸表面轉(zhuǎn)移使用正壓或負(fù)壓緩沖間減少粉塵在不同功能間之間的轉(zhuǎn)移合理設(shè)計(jì)潔凈區(qū)分級及對應(yīng)的空調(diào)系統(tǒng)、壓差梯度和氣流。應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)呐棚L(fēng)或封閉措施來控制粉塵和氣溶膠在源頭或風(fēng)管中的擴(kuò)散。對空調(diào)系統(tǒng)的回風(fēng)和排風(fēng)管路進(jìn)行合理設(shè)計(jì)，選擇合適規(guī)格的過濾器以確保去除空氣中的污染物。暴露工序和產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)盡量遠(yuǎn)離房間送風(fēng)口、回風(fēng)口和排風(fēng)口。加強(qiáng)空調(diào)系統(tǒng)排風(fēng)和回風(fēng)管路過濾器管理，制定合理的過濾器更換周期并定期監(jiān)測重點(diǎn)位臵過濾器兩側(cè)壓差。使用后的潔凈服、一次性物品（如口罩、手套和過濾器）、剩余的物料、生產(chǎn)過程產(chǎn)生的廢棄物等得到合理的處置。避免物料的多次轉(zhuǎn)移，反復(fù)的裝料和卸料可能導(dǎo)致物料泄漏。防止未清潔設(shè)備零部件或者生產(chǎn)過程中使用工具帶來的產(chǎn)品轉(zhuǎn)移。（7）產(chǎn)品轉(zhuǎn)換方面 在生產(chǎn)品種轉(zhuǎn)換時(shí)，應(yīng)當(dāng)對更換生產(chǎn)品種的順序進(jìn)行規(guī)定和記錄，同時(shí)分析和評估更換品種時(shí)需更換的零部件（如壓片機(jī)沖頭）的拆卸、清潔、運(yùn)輸和存儲程序的合理性。針對高活產(chǎn)品階段性生產(chǎn)各方面的要求，在執(zhí)行中，重點(diǎn)是在于企業(yè)對生產(chǎn)各環(huán)節(jié)，各細(xì)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)評估及控制策略。另，風(fēng)險(xiǎn)防控措施的具體實(shí)施情況也是監(jiān)管方的重點(diǎn)關(guān)注內(nèi)容。高活性和潛在高活性品種共線生產(chǎn)從理論上是可行的，但是需要充分的風(fēng)險(xiǎn)評估和控制，對質(zhì)量保證體系和從業(yè)人員專業(yè)知識的要求非常高，可以作為前期品種研發(fā)暫沒有專線條件的備選方案。仍然建議有條件的生產(chǎn)企業(yè)對高活性和潛在高活性品種建立專用生產(chǎn)線，無論是對監(jiān)管方、企業(yè)質(zhì)量管理體系還是患者的風(fēng)險(xiǎn)都是最小的。
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