一、競(jìng)爭(zhēng)格局分析

最近有好好學(xué)習(xí)，越學(xué)越覺(jué)得自己什么都不會(huì)，差點(diǎn)就沒(méi)有勇氣寫完這個(gè)合集了。不過(guò)咱本來(lái)就是個(gè)學(xué)習(xí)筆記，疏誤難免，重在求知的樂(lè)趣。

比如，我所說(shuō)的“新藥中的仿制藥”，按照《注冊(cè)管理辦法》和大眾認(rèn)知，都屬于中國(guó)式新藥，不是《注冊(cè)管理辦法》和集采定義的“仿制藥”，自己回看內(nèi)容是有點(diǎn)繞。但是，凡事總有但是，絕大多數(shù)me better/me too新藥，在我心里就是仿制藥啊，這就是一不留神把心里實(shí)話說(shuō)了出來(lái)。

如果是真正的創(chuàng)新藥，那么競(jìng)爭(zhēng)格局分析過(guò)程不要太愉快，才不會(huì)動(dòng)輒競(jìng)品信息多到一頁(yè)P(yáng)PT排版都艱難。連排版都艱難，新藥開(kāi)發(fā)會(huì)容易么？

競(jìng)爭(zhēng)格局分析是個(gè)知己知彼的過(guò)程。

我們首先要非常清楚自家產(chǎn)品的最關(guān)鍵特征，才能對(duì)照著找出所有具備類似特征的競(jìng)品，尤其是自家產(chǎn)品對(duì)標(biāo)&參照的競(jìng)品。還要非常清楚自家產(chǎn)品的臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃和實(shí)際進(jìn)展，才能和競(jìng)品們對(duì)弈。

當(dāng)然，計(jì)劃往往趕不上變化，未上市的新藥，誰(shuí)家不是賭。我們總是會(huì)根據(jù)競(jìng)爭(zhēng)格局分析結(jié)果調(diào)整臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃，也會(huì)根據(jù)臨床開(kāi)發(fā)實(shí)際進(jìn)展重排競(jìng)爭(zhēng)格局，這本來(lái)就是個(gè)漫長(zhǎng)的博弈，一個(gè)季度更新一次版本也不稀奇。

競(jìng)品：可能對(duì)本產(chǎn)品構(gòu)成競(jìng)爭(zhēng)、瓜分市場(chǎng)份額的藥物和新藥產(chǎn)品。一個(gè)適應(yīng)癥甚至治療領(lǐng)域的藥物和新藥產(chǎn)品是那么那么多，一定要挑出真正的競(jìng)品，而不是列舉所有療法。

個(gè)人建議的競(jìng)品納入標(biāo)準(zhǔn)：

當(dāng)然，如果已有競(jìng)品上市，或者關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)已發(fā)布結(jié)果，我們可以直接進(jìn)行終極的療效和安全性數(shù)據(jù)PK了。

競(jìng)品的最關(guān)鍵特征、臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃和實(shí)際進(jìn)展：又是評(píng)估參數(shù)如何獲得的問(wèn)題。絕大多數(shù)情況下，這些信息可以從競(jìng)品開(kāi)發(fā)機(jī)構(gòu)官網(wǎng)、學(xué)術(shù)會(huì)議報(bào)告、各國(guó)臨床試驗(yàn)登記平臺(tái)獲得。尤其是前幾年，但凡是個(gè)制藥公司，總要跟投資者交代產(chǎn)品賣點(diǎn)和研發(fā)進(jìn)展，抄作業(yè)總是那么輕松。這幾年fast follow太兇猛，大家越來(lái)越舍不得劇透了，只想按法律規(guī)定的最低要求公開(kāi)有限信息，所以現(xiàn)在做分析總要發(fā)揮人脈和經(jīng)驗(yàn)猜一猜。

競(jìng)爭(zhēng)格局分析的形式可以千變?nèi)f化，我們只追求對(duì)所有評(píng)估參數(shù)一目了然，可以清晰比較出本產(chǎn)品 vs 競(jìng)品 vs 標(biāo)準(zhǔn)治療SOC的競(jìng)爭(zhēng)力（估算臨床實(shí)踐變更趨勢(shì)和市場(chǎng)份額）。和產(chǎn)品生命周期管理目標(biāo)一致，先按至少10年來(lái)估算。為了最后的PPT，我常用甘特圖和房子圖。

但是，凡事總有但是，我們還能產(chǎn)品線組合。或許Enhertu在部分適應(yīng)癥里不會(huì)直接取代HER2 TKI，而是聯(lián)合HER2 TKI來(lái)取代HER2 TKI單藥呢？HER2 TKI的產(chǎn)品生命周期又可以延續(xù)了。

二、臨床策略開(kāi)發(fā)

前面幾個(gè)部分，都是拿著既定的臨床開(kāi)發(fā)策略給新藥估值，如果估算結(jié)果是有價(jià)值但不多，還能優(yōu)化么？如果我們正在以價(jià)值為導(dǎo)向制定臨床開(kāi)發(fā)策略，如何追求新藥價(jià)值最大化？這就又回到了這張圖。

臨床開(kāi)發(fā)策略評(píng)估，絕不僅局限于臨床試驗(yàn)成功率評(píng)估。

遲早，大家都會(huì)面對(duì)至少以下幾個(gè)靈魂拷問(wèn)：

1，至少要做哪些臨床試驗(yàn)?zāi)茏C明產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量/風(fēng)險(xiǎn)可控？

2，臨床試驗(yàn)做完就一定會(huì)成功？（科學(xué)性、可行性、成本和周期）

3，臨床試驗(yàn)成功就一定能上市？（監(jiān)管機(jī)構(gòu)的原則和基本要求）

4，新藥上市就一定能有利潤(rùn)？（未被滿足的臨床需求、競(jìng)爭(zhēng)格局）

這部分的重點(diǎn)是，產(chǎn)品獲批上市成為新藥，是一切價(jià)值的前提和基礎(chǔ)。

所有既定臨床試驗(yàn)都成功了，就一定能上市么？

舉個(gè)栗子。2023年6月12日，嘉和生物發(fā)布公告，杰諾單抗用于治療復(fù)發(fā)/難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）的新藥上市申請(qǐng)未獲批準(zhǔn)。這是國(guó)內(nèi)首次PD-1上市申請(qǐng)被拒絕，這還是首個(gè)在國(guó)內(nèi)甚至全球申請(qǐng)PTCL適應(yīng)證的PD-1，2020年還被納入優(yōu)先審評(píng)名單。嘉和生物的解釋是，PTCL有超過(guò)20種亞型，各亞型發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，部分亞型發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前全球沒(méi)有PD-1產(chǎn)品被批準(zhǔn)用于PTCL治療，所以CDE審評(píng)極其謹(jǐn)慎。但業(yè)內(nèi)更普遍認(rèn)為，我們真的不需要更多PD-(L)1單抗了。

還有一些很特殊的情況，會(huì)導(dǎo)致臨床試驗(yàn)成功但新藥上市申請(qǐng)未獲批準(zhǔn)。比如“722慘案”之前的老產(chǎn)品，如果沒(méi)被拋棄，很多都重做關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)了。醫(yī)藥行業(yè)基建之初，數(shù)據(jù)造假有但真是極少數(shù)，絕大多數(shù)撤回是沒(méi)有按最高和最新的標(biāo)準(zhǔn)要求自己，很多關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)并不能夠提供符合監(jiān)管基本要求的真實(shí)、完整、可溯源的證據(jù)鏈。

還有一些很尷尬的情況，比如關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)進(jìn)度太慢，導(dǎo)致成功時(shí)適應(yīng)癥的標(biāo)準(zhǔn)治療方案已變更，或不再符合加速審批條件。中國(guó)式新藥最容易遇上這種問(wèn)題了。

繼續(xù)舉栗子，2021年之前胃癌三線治療本沒(méi)有靶向治療甚至SOC。所以榮昌生物的RC48用于胃癌三線治療，符合《單臂臨床試驗(yàn)用于支持抗腫瘤藥上市申請(qǐng)的適用性技術(shù)指導(dǎo)原則》的基本要求，可以憑借單臂臨床試驗(yàn)獲得有條件批準(zhǔn)上市，上市后再做一個(gè)與醫(yī)生選擇的化療頭對(duì)頭比較的隨機(jī)、對(duì)照、驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)。那么其它HER2 ADC，如果選了同一個(gè)適應(yīng)癥也做單臂臨床試驗(yàn)，即使不劣于RC48，試驗(yàn)完成時(shí)間晚于RC48獲批時(shí)間怎么辦？已經(jīng)不再滿足指導(dǎo)原則的基本要求了，即使成功，大概率只能再開(kāi)展隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)用于申報(bào)。萬(wàn)一之后RC48驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)又成功了，獲得完全批準(zhǔn)成為新SOC，患者恐怕就不愿意入組化療對(duì)照組了......或許，小概率CDE又在RC48之后多批了一個(gè)HER2 ADC用于胃癌三線治療的單臂臨床試驗(yàn)，但沒(méi)有和化療和RC48直接對(duì)比的數(shù)據(jù)，上市后市場(chǎng)推廣的故事也不太好講......

產(chǎn)品的戰(zhàn)略定位。

我個(gè)人的理解，自家產(chǎn)品的賣點(diǎn)，或者說(shuō)差異化優(yōu)勢(shì)，就是產(chǎn)品定位，也是臨床開(kāi)發(fā)策略的目標(biāo)。以終為始，根據(jù)TPP制定臨床開(kāi)發(fā)策略，也是常用的產(chǎn)品管理方法。好賣的新藥，總得有至少一方面顯著優(yōu)勢(shì)，或者獨(dú)家，或者首家，或者療效更好，或者起效更快，或者毒副作用更輕更少，或者用藥更便捷，都沒(méi)有？那就只能說(shuō)價(jià)格優(yōu)勢(shì)了。

比如我們預(yù)判自家產(chǎn)品是首家，first in class，那我們的臨床開(kāi)發(fā)策略必須保證自家產(chǎn)品最快上市路線。比如我們預(yù)判自家產(chǎn)品療效或安全性是同類最優(yōu)，best in class，那必須有積累足夠證據(jù)。

當(dāng)然這些預(yù)判都是基于自家產(chǎn)品不斷積累的數(shù)據(jù)和證據(jù)，TPP并不是一上來(lái)就非常清晰或一成不變的?？偟挠衅瘘c(diǎn)和終點(diǎn)，才能規(guī)劃路線。

適用于更多患者，或更長(zhǎng)的產(chǎn)品生命周期。

想要更多患者流和銷售額，最直接就是開(kāi)拓更多適應(yīng)癥。

基于自家產(chǎn)品的作用機(jī)制，列出所有可能的適應(yīng)癥，之后排序主次緩急。比如腫瘤靶向藥，先看哪些腫瘤高表達(dá)這個(gè)靶點(diǎn)，再看針對(duì)這個(gè)靶點(diǎn)已經(jīng)有多少種藥物類型，最后看所有類型及本產(chǎn)品同類型已開(kāi)發(fā)過(guò)哪些適應(yīng)癥。如果可選適應(yīng)癥太多，優(yōu)先考慮本產(chǎn)品同類型已進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)階段的適應(yīng)癥，確定性高；也可以不走尋常路，專揀前人失敗或無(wú)人區(qū)路線。

有些產(chǎn)品雖然適應(yīng)癥有限，但也可能在有限患者流里自我迭代，不斷延長(zhǎng)產(chǎn)品生命周期。比如先被批準(zhǔn)用于成年人，后推廣至兒童；先被批準(zhǔn)靜脈注射劑型，后開(kāi)發(fā)皮下注射劑型；先被批準(zhǔn)單藥治療，后聯(lián)合其他藥物治療。

就算適應(yīng)癥有限，劑型和規(guī)格有限，我們還可以拓展至更多國(guó)家和地區(qū)。

思路還可以再開(kāi)闊一點(diǎn)，也不是所有適用的疾病都必須盡快申報(bào)適應(yīng)癥。作用機(jī)制、療效或安全性不那么確切？也可以先做一些IIT研究積累數(shù)據(jù)，之后或轉(zhuǎn)為注冊(cè)研究進(jìn)一步開(kāi)發(fā)，或直接市場(chǎng)推廣。臨床試驗(yàn)成本太高不堪重負(fù)？RWE也越來(lái)越被監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)可，也可以用于市場(chǎng)推廣。

更短的臨床開(kāi)發(fā)周期。

國(guó)內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)都有新藥加速審評(píng)審批路徑，一年半載的時(shí)間還是能節(jié)約出來(lái)的，有時(shí)候是不是首家/首仿，就差這一年半載。

現(xiàn)在再嚴(yán)格按I、II、III期劃分臨床試驗(yàn)也不太合適。我們必須通過(guò)臨床試驗(yàn)來(lái)探索產(chǎn)品用于人體的藥理、藥代、劑量-效應(yīng)-毒副反應(yīng)關(guān)系，藥物之間相互作用，用于具體適應(yīng)癥的療效和安全性，這些探索可以在整個(gè)臨床開(kāi)發(fā)過(guò)程中持續(xù)完成，并不一定嚴(yán)格分期。這些年很多新穎的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，seamless/lead-in/adaptive/umbrella/basket/platform/......都能顯著縮短臨床開(kāi)發(fā)周期，監(jiān)管機(jī)構(gòu)也認(rèn)可和提倡。

更低的臨床開(kāi)發(fā)成本。

行業(yè)內(nèi)卷至此至今，真沒(méi)有什么低垂果實(shí)可以輕易采摘了。如果一路立項(xiàng)評(píng)估下來(lái)沒(méi)什么要緊問(wèn)題，競(jìng)爭(zhēng)格局分析時(shí)卻幾乎沒(méi)有競(jìng)品，小心前面可能有大坑。我個(gè)人的經(jīng)驗(yàn)，在國(guó)內(nèi)這個(gè)大坑通常是不符合國(guó)內(nèi)臨床實(shí)際，或者開(kāi)發(fā)成本太高甚至高過(guò)了預(yù)期總利潤(rùn)。

比如最早時(shí)候的細(xì)胞治療和基因治療，個(gè)體化治療模式的成本高、單價(jià)高，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)很難推廣。所以大家都在攻克規(guī)?；a(chǎn)問(wèn)題，以期降低成本，或者先走向歐美發(fā)達(dá)國(guó)家市場(chǎng)。

比如全新的靶向藥，靶點(diǎn)篩查不屬于國(guó)內(nèi)臨床常規(guī)項(xiàng)目，需要同步開(kāi)發(fā)伴隨診斷。

比如真正的創(chuàng)新藥，所有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等都沒(méi)有現(xiàn)成的，都要獨(dú)立開(kāi)發(fā)。

比如腫瘤早期圍手術(shù)期治療，倫理通常會(huì)額外要求申辦方負(fù)擔(dān)患者手術(shù)甚至放療費(fèi)用。

比如主要終點(diǎn)指標(biāo)涉及中心影像/病理，甚至中心ECG。

比如一些長(zhǎng)病程疾病，現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療的療效已經(jīng)非常好，在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步想獲得有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善，需要幾千例甚至上萬(wàn)例樣本量。

更高的臨床試驗(yàn)成功率。

總的來(lái)說(shuō)，我建議按監(jiān)管機(jī)構(gòu)的最高和最新標(biāo)準(zhǔn)來(lái)要求自己。醫(yī)藥行業(yè)基建時(shí)代已經(jīng)過(guò)了，新藥就得有差異化優(yōu)勢(shì)，否則即使僥幸過(guò)了監(jiān)管機(jī)構(gòu)底限，還有市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)終極考驗(yàn)?zāi)亍?/span>

中國(guó)式新藥，雖然主打一個(gè)對(duì)標(biāo)原研藥的驗(yàn)證，臨床試驗(yàn)方案一般也不能照搬。時(shí)代不同，審評(píng)要求不同、臨床實(shí)際不同，有時(shí)候還有人種差異。

患者入選/排除標(biāo)準(zhǔn)：范圍太窄，患者數(shù)量太少；范圍太寬，影響患者獲益的因素太多，趨勢(shì)無(wú)法保證。

統(tǒng)計(jì)假設(shè)參數(shù)：上限要現(xiàn)實(shí)，下限要符合監(jiān)管機(jī)構(gòu)最低要求。雙終點(diǎn)和期中分析也不是萬(wàn)能的，α值不能過(guò)度消耗。

終點(diǎn)：抗腫瘤新藥雖然可以采用pCR/ORR/PFS等替代終點(diǎn)作為主要終點(diǎn)，但至少CDE總想看看OS獲益趨勢(shì)（不一定是統(tǒng)計(jì)學(xué)差異）。有些疾病，有些新藥類型，政策法規(guī)會(huì)額外要求長(zhǎng)期安全性監(jiān)測(cè)。

國(guó)內(nèi)外同步開(kāi)發(fā)：確認(rèn)人種和疾病診療沒(méi)有國(guó)別差異，能實(shí)施統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)、終點(diǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、本產(chǎn)品用法用量、伴隨治療。否則還是分別開(kāi)發(fā)。

I期臨床試驗(yàn)：確認(rèn)入組以后計(jì)劃開(kāi)發(fā)的所有適應(yīng)癥的患者，且用法用量最優(yōu)。以前是真遇到過(guò)，傳統(tǒng)3+3劑量爬坡推出的RP2D后期必須進(jìn)一步優(yōu)化；現(xiàn)在也是真遇到過(guò)，計(jì)劃開(kāi)發(fā)腫瘤ABC，I期臨床試驗(yàn)入組時(shí)所有實(shí)體瘤都可以，入了一堆腫瘤DEF，沒(méi)有數(shù)據(jù)支持后續(xù)開(kāi)發(fā)。

產(chǎn)品線組合。

單用一個(gè)藥物作為治療方案的情況多么？雖然我們開(kāi)發(fā)抗腫瘤新藥，總是從末線患者單藥治療開(kāi)始，但只要能耐受毒副作用，誰(shuí)不想進(jìn)一步聯(lián)合其他藥物增強(qiáng)療效&克服耐藥？二藥、三藥、四藥.....同步、序貫、交替......

要考慮5-10年內(nèi)所有治療組合可能，提早布局。自家產(chǎn)品線豐富，聯(lián)合自家其他產(chǎn)品最好；自家產(chǎn)品管線簡(jiǎn)單，積極拓展對(duì)外合作共贏。

因?yàn)?，最后，醫(yī)生和患者只會(huì)選擇最優(yōu)的那個(gè)治療方案。

三、回到最初立項(xiàng)

這部分應(yīng)該是新藥估值方法學(xué)系列最后一PART了，后面有時(shí)間我再開(kāi)其他合集閑扯淡，學(xué)海無(wú)涯。

有趣的是，在政策引導(dǎo)、行業(yè)公認(rèn)、公司愿景、領(lǐng)導(dǎo)要求、自我洗腦等多重外在壓力和內(nèi)在動(dòng)力的作用下，我自己突然想質(zhì)疑一下。

只有開(kāi)發(fā)創(chuàng)新藥這一條生路么？仿制藥就一點(diǎn)生存空間都沒(méi)有了么？

我碰巧看到了一組數(shù)據(jù)，赫賽汀，最經(jīng)典的HER2單抗，國(guó)內(nèi)某家赫賽汀生物類似藥的銷售額，遠(yuǎn)高于國(guó)內(nèi)另一家同款但不完全類似的HER2單抗創(chuàng)新藥的銷售額。

原因也不復(fù)雜，很好分析。生物類似藥第一個(gè)適應(yīng)癥獲批上市后，可以外推至原研藥其他適應(yīng)癥。外推條件包括臨床相關(guān)作用機(jī)制、PK、PD、有效性、安全性及免疫原性無(wú)顯著差異，HER2靶點(diǎn)比較容易外推。

而HER2單抗創(chuàng)新藥，最初為了避開(kāi)專利，或進(jìn)一步改善療效和/或安全性，改造了分子結(jié)構(gòu)，不符合生物類似藥定義，只能歸類到創(chuàng)新藥。原研藥那么經(jīng)典，幾千幾萬(wàn)個(gè)分子里優(yōu)選出來(lái)，后來(lái)的創(chuàng)新藥稍微改造一下分子結(jié)構(gòu)就能超越么？不劣于就很不錯(cuò)了，最后也未見(jiàn)得真在臨床療效和/或安全性上優(yōu)于赫賽汀。但作為創(chuàng)新藥，臨床開(kāi)發(fā)時(shí)只能一個(gè)個(gè)細(xì)分領(lǐng)域做關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)申報(bào)適應(yīng)癥。每提升一點(diǎn)患者流和銷售額，對(duì)應(yīng)的都是幾倍臨床開(kāi)發(fā)成本。這一回合，中國(guó)式新藥敗給了生物類似藥。

展開(kāi)聯(lián)想，那些最經(jīng)典的適應(yīng)癥廣泛的生物制品，美羅華（CD20單抗），貝伐珠（VEGF單抗），雷莫蘆（VEGFR單抗）、西妥昔（EGFR單抗），阿達(dá)木單抗......是不是都會(huì)有類似情況？

我自己一直舉的例子，Enhertu作為全新的HER2 ADC，顯著優(yōu)于之前所有HER2靶向治療，就單藥和單藥療效比較來(lái)說(shuō)是的。但在某些適應(yīng)癥里，Enhertu單藥不一定能優(yōu)于THP方案（紫杉醇+赫賽汀+帕捷特），因?yàn)門HP方案療效和安全性都太出色，尤其是HP長(zhǎng)期用藥的安全性，Enhertu在此基礎(chǔ)上幾乎不可能做出進(jìn)一步有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的提升，只能是提供另一種選擇，不太可能完全取代。

繼續(xù)質(zhì)疑，新藥開(kāi)發(fā)一定要以終為始嗎？

最近不是有個(gè)段子，“投資界宣稱的技術(shù)突破太多、科技界已經(jīng)跟不上了”。在投資界夜以繼日、精益求精的勤奮工作下，我們構(gòu)建了最科學(xué)的模型、完成了最全面的調(diào)查和最深入的分析，最終確定了最有市場(chǎng)價(jià)值的方向和亟待滿足的臨床需求，就差新藥本身了。

終點(diǎn)的Flag都立好了，TPP也寫好了，起點(diǎn)呢？新藥呢？

很多疾病和靶點(diǎn)，因?yàn)榧夹g(shù)層面的困難，不是不想開(kāi)發(fā)，實(shí)在開(kāi)發(fā)不出來(lái)。所以大家一起來(lái)天天吐槽中國(guó)式新藥開(kāi)發(fā)高度同質(zhì)化導(dǎo)致惡性競(jìng)爭(zhēng)，可是誰(shuí)敢，或者說(shuō)誰(shuí)能開(kāi)發(fā)真創(chuàng)新藥？或許一開(kāi)始大家并不是想內(nèi)卷，就是很樸實(shí)地想有多大本事辦多少事。

所以投資界都迷途知返了，這兩年去投早研和技術(shù)平臺(tái)，幫助解決技術(shù)瓶頸去了。

這里還可以多問(wèn)一句，必須準(zhǔn)備好目標(biāo)產(chǎn)品特征（TPP）和臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃（CDP）才能啟動(dòng)臨床開(kāi)發(fā)么？

TPP和CDP的概念來(lái)自外資big pharma，他們的實(shí)力和組織架構(gòu)，需要且具備非常精細(xì)的決策機(jī)制，決策過(guò)程中控制風(fēng)險(xiǎn)最重要，計(jì)劃不厭精，準(zhǔn)備不厭細(xì)。內(nèi)資公司和biotech？快速?zèng)Q策后靈活調(diào)整，野蠻生長(zhǎng)好像也沒(méi)問(wèn)題。資源有限、時(shí)間更有限，方向差不多就可以出發(fā)了，一邊趕路、一邊觀望、改進(jìn)、補(bǔ)給。先上市再說(shuō)。打個(gè)可能不太合適的比方，沒(méi)條件正面戰(zhàn)場(chǎng)大規(guī)模軍團(tuán)作戰(zhàn)，游擊戰(zhàn)、閃電戰(zhàn).....都是戰(zhàn)術(shù)。

如果回到最初的最初，實(shí)驗(yàn)室里立項(xiàng)呢？

拿著臨床開(kāi)發(fā)策略給新藥估值，誰(shuí)家不是賭。連臨床開(kāi)發(fā)策略都沒(méi)有，在實(shí)驗(yàn)室里立項(xiàng)，賭得徹底，賭得純粹。換個(gè)說(shuō)法，這是一項(xiàng)非常非常具有前瞻性的工作。

我所向往的立項(xiàng)流程，大概就是前述新藥估值流程，再往前面推一推，把臨床前研發(fā)階段和生產(chǎn)工藝驗(yàn)證階段納入評(píng)估。這些專業(yè)知識(shí)我早就還給了導(dǎo)師，不敢班門弄斧，只能稍微總結(jié)一下自己關(guān)注過(guò)問(wèn)題。

（一）藥物作用機(jī)制/疾病病理機(jī)制是否明確？

我個(gè)人還沒(méi)有遇到過(guò)藥物作用機(jī)制不明確的情況。但是總是有新的發(fā)現(xiàn)改變?nèi)藗儗?duì)疾病病理機(jī)制的認(rèn)知，所以問(wèn)題其實(shí)是，藥物的作用機(jī)制，實(shí)際能對(duì)疾病病理機(jī)制造成多大影響。畢竟人體所有生理功能都是系統(tǒng)性的；正常生理和疾病狀態(tài)是動(dòng)態(tài)變化的；細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)傳導(dǎo)是網(wǎng)不是線。

舉個(gè)栗子。準(zhǔn)新藥臨床前研究理論和實(shí)際都很順利，POC臨床試驗(yàn)里沒(méi)獲得預(yù)期療效。從藥物作用機(jī)制角度考慮可能的干擾包括：1）這個(gè)靶點(diǎn)如果是細(xì)胞內(nèi)某個(gè)信號(hào)通路上的開(kāi)關(guān)，是否這條信號(hào)通路的上下游還有別的開(kāi)關(guān)？這邊開(kāi)那邊關(guān)。2）這條信號(hào)通路之外，還有多少條分支/替代信號(hào)通路導(dǎo)向疾病進(jìn)展？此路不通換條路。3）這個(gè)靶點(diǎn)有多少種配體？多個(gè)配體競(jìng)爭(zhēng)上崗，準(zhǔn)新藥輸。4）這個(gè)靶點(diǎn)如果是細(xì)胞膜表面蛋白，表達(dá)穩(wěn)定么？會(huì)隨著疾病進(jìn)展增多么？會(huì)因?yàn)榍靶蛑委熎鹦p少么？腫瘤個(gè)體間和瘤內(nèi)經(jīng)常有異質(zhì)性，進(jìn)展過(guò)程中還能表型轉(zhuǎn)換。5）組織內(nèi)/細(xì)胞外微環(huán)境里，是否還存在其他調(diào)節(jié)機(jī)制？......

（二）目標(biāo)靶點(diǎn)能成藥嗎？

以往新藥開(kāi)發(fā)的靶點(diǎn)總是激酶、受體或通道蛋白，需要獲知精確的蛋白晶體結(jié)構(gòu)，找到高親和力和特異性的藥物結(jié)合位點(diǎn)。能實(shí)現(xiàn)上述作用機(jī)制的靶點(diǎn)大概有幾百種。據(jù)人類基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)研究估計(jì)，目前仍有高達(dá)80%的疾病相關(guān)蛋白無(wú)法用藥物調(diào)控。

比如，KRAS和SHP2曾經(jīng)都被認(rèn)為是“不可成藥”的癌癥靶點(diǎn)。

近幾年一些新技術(shù)平臺(tái)已經(jīng)突破了上述限制。比如，蛋白靶向降解技術(shù)（PROTAC）、基因治療和基因編輯等。

我覺(jué)得我沒(méi)必要成為相關(guān)領(lǐng)域科學(xué)家，目前仍不可成藥的靶點(diǎn)們，要么遲遲不能進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段、要么早期臨床試驗(yàn)失?。ㄟt遲不公開(kāi)結(jié)果，也不是好信號(hào)）。還是那句話，行業(yè)內(nèi)卷至此至今，真沒(méi)有什么低垂果實(shí)可以輕易采摘了，無(wú)人區(qū)一定有無(wú)人的道理。

（三）產(chǎn)品可以規(guī)?；a(chǎn)嗎？

藥品也是商品，需要在符合GMP要求的條件下大規(guī)模生產(chǎn)，才能品質(zhì)穩(wěn)定地廣泛流通。很久以前的教科書上說(shuō)，單抗藥物生產(chǎn)工藝復(fù)雜，跟小分子化學(xué)藥相比較，是造飛機(jī)和造自行車的區(qū)別?，F(xiàn)在單抗藥物生產(chǎn)工藝已經(jīng)很成熟了，雙/多抗、前藥/納米、ADC、PDC、XDY、核藥、小核酸、PROTAC、T/NK/DC細(xì)胞......一個(gè)個(gè)都跟造火箭一樣令人頭禿。

即使規(guī)?；a(chǎn)工藝建立并驗(yàn)證通過(guò)，原輔材料那邊還有一堆卡脖子技術(shù)呢。包括但不局限于：高端檢測(cè)儀器；生物反應(yīng)器；特殊抗體、培養(yǎng)基、耗材、軟件；核藥的醫(yī)用放射性同位素；siRNA的遞送系統(tǒng)......

如果生產(chǎn)工藝中必須的原輔材料100%依賴進(jìn)出口，誰(shuí)知道什么時(shí)候就被卡了脖子，畢竟前幾年為疫情所困，大家一起經(jīng)歷過(guò)lockdown。

（四）臨床前藥理毒理研究

產(chǎn)品分子/細(xì)胞結(jié)構(gòu)上的差異化，有多少能轉(zhuǎn)化為臨床差異化？

臨床前疾病模型：研究效率、復(fù)雜程度、臨床相關(guān)性

老友：這么多年了，猴子終于降價(jià)了。

我：建議知足，還有很多疾病至今沒(méi)有藥效模型。下圖來(lái)自DIA。

（五）其他

知識(shí)產(chǎn)權(quán)糾紛：倒不至于阻礙新藥上市，就是蛋糕要進(jìn)一步切分。

MAH：聽(tīng)說(shuō)而已，我沒(méi)有親見(jiàn)，聽(tīng)說(shuō)我國(guó)跨境持有與生產(chǎn)的通道未打通？

（六）一些純粹的吐槽，太長(zhǎng)可不看

我常說(shuō)，思路要再開(kāi)闊一點(diǎn)。作為一個(gè)不太成熟的中年人，我總是希望，至少R&D類型的工作，不要有那么多刻板的偏見(jiàn)和限制。

我也算有一些經(jīng)驗(yàn)，足夠讓我知道這世上唯一不變的就是變化，一切皆有可能。所以時(shí)刻提醒自己“什么都不懂+什么都不知情”，避免經(jīng)驗(yàn)帶來(lái)的偏見(jiàn)和標(biāo)簽，盡可能充分了解情況后，僅基于邏輯和證據(jù)做判斷。

有個(gè)聞?wù)邆穆?tīng)者落淚的段子，我的本科專業(yè)是生命科學(xué)。至于怎么就在醫(yī)藥工業(yè)混了十五年，實(shí)驗(yàn)室、工廠、市場(chǎng)、運(yùn)營(yíng)、注冊(cè)、醫(yī)學(xué)部門統(tǒng)統(tǒng)都能混進(jìn)去，主要是因?yàn)樯钏?、考研換專業(yè)到藥學(xué)、趕上了醫(yī)藥行業(yè)基建時(shí)代。行業(yè)升級(jí)轉(zhuǎn)型之快，我沒(méi)有經(jīng)驗(yàn)，別人也沒(méi)有。新藥開(kāi)發(fā)本來(lái)就是最典型的系統(tǒng)工程，牽涉專業(yè)和領(lǐng)域之廣，誰(shuí)也不是全能的，大家不過(guò)是比拼學(xué)習(xí)方法和速度。

我的經(jīng)驗(yàn)和過(guò)去的時(shí)代，都無(wú)法復(fù)制。就像在探險(xiǎn)電影里，我所走過(guò)的路，前腳走后腳就坍塌，無(wú)跡可尋，無(wú)法回頭。如果我真有經(jīng)驗(yàn)可以分享，就是多看政策法規(guī)。國(guó)內(nèi)CDE，國(guó)外FDA/EMA/TGA/PMDA/......還有ICH。反正我一直的感受，就是新藥開(kāi)發(fā)可能遇到的絕大多數(shù)問(wèn)題，審評(píng)機(jī)構(gòu)都給出過(guò)方向、路徑、框架和原則。

不過(guò)現(xiàn)在大家都有了足夠的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)，都知道必須精通自家產(chǎn)品相關(guān)領(lǐng)域所有政策法規(guī)。起碼在國(guó)內(nèi)，CDE出品永遠(yuǎn)第一時(shí)間傳誦，任何疑問(wèn)都可以和CDE溝通交流，特殊情況下CDE也會(huì)與時(shí)俱進(jìn)留有談判空間，CDE可以和企業(yè)共建全新藥物或技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)......當(dāng)然，也永遠(yuǎn)都有“聰明”的人們靈活騰挪在法規(guī)限定范圍內(nèi)趨利避害，甚至在法規(guī)邊緣瘋狂試探。