*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

為了活命或轉(zhuǎn)移，癌細(xì)胞已經(jīng)成了模仿或偽裝大師。

它不僅能模仿正常細(xì)胞表達(dá)免疫檢查點(diǎn)，抑制各類免疫細(xì)胞的攻擊；還能偽裝成比正常細(xì)胞更健康的細(xì)胞，加速周圍正常細(xì)胞的汰掉；甚至還可以偽裝成免疫細(xì)胞，四處轉(zhuǎn)移，暢通無阻。

“師夷長技以制夷”。既然癌細(xì)胞都懂這個(gè)道理，那么免疫細(xì)胞是不是也可以“偷師”癌細(xì)胞的技能，然后戰(zhàn)勝癌癥呢？

前不久，由美國西北大學(xué)Jaehyuk Choi和加州大學(xué)舊金山分校Kole T. Roybal領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)，在頂級期刊《自然》上發(fā)表一項(xiàng)重磅研究成果[1]，讓免疫細(xì)胞成功“偷師”并制服癌細(xì)胞。

他們大規(guī)模研究了T細(xì)胞淋巴瘤的潛在驅(qū)動基因變異，發(fā)現(xiàn)其中的一對基因的融合變異，竟然可以將T細(xì)胞抗實(shí)體腫瘤的能力提升百倍，而且沒有任何毒性跡象。簡單來說，他們發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞淋巴瘤的超能力，在將它移植給正常T細(xì)胞之后，正常T細(xì)胞就擁有了超級抗癌能力。

真是天道好輪回?。?/strong>

論文首頁截圖

T細(xì)胞免疫療法，雖然徹底改變了血液腫瘤治療范式，但在占成人癌癥90%的實(shí)體瘤中表現(xiàn)差強(qiáng)人意，直到上個(gè)月FDA才批準(zhǔn)了第一款治療實(shí)體瘤的T細(xì)胞療法lifileucel[2]。

與血液腫瘤相比，實(shí)體瘤之所以難以突破，主要是因?yàn)槭艿蕉喾N因素的限制，例如T細(xì)胞在體內(nèi)持久性差、實(shí)體瘤的腫瘤微環(huán)境存在強(qiáng)烈的免疫抑制，以及T細(xì)胞耗竭等等問題。簡單來說，要想讓T細(xì)胞搞定實(shí)體瘤，就得進(jìn)一步提升T細(xì)胞的實(shí)力。

Choi和Roybal團(tuán)隊(duì)注意到，在預(yù)臨床研究中提升T細(xì)胞抗癌效果的方法（PDCD1、TET2或DNMT3A失活），其實(shí)就是T細(xì)胞淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)的突變。那既然如此，是不是可以從T細(xì)胞淋巴瘤找到解決上述問題的基因突變呢？

為了回答這個(gè)問題，Choi和Roybal團(tuán)隊(duì)選取了T細(xì)胞淋巴瘤的71個(gè)潛在驅(qū)動基因變異，包括分布在40個(gè)不同基因中的61個(gè)點(diǎn)突變，以及10個(gè)基因融合變異。然后在特殊的報(bào)告細(xì)胞系中研究不同的基因變異對T細(xì)胞功能的影響。

研究過程

經(jīng)過層層篩選，最終CARD11和PIK3R3的融合勝出。

與其他的變異相比，CARD11-PIK3R3融合能顯著增強(qiáng)NF-κB和AP-1信號，以及IL-2的生成，而不增加NFAT或PD1。

之前已經(jīng)有研究表明，NF-κB和AP-1信號的增強(qiáng)而不是NFAT信號的增強(qiáng)有助于對抗T細(xì)胞功能障礙；能產(chǎn)生高水平IL-2的CD8陽性T細(xì)胞亞群能更好地維持記憶表型和效應(yīng)功能。

顯然，在CD4陽性皮膚T細(xì)胞淋巴瘤患者身上發(fā)現(xiàn)的CARD11-PIK3R3融合值得進(jìn)行進(jìn)一步研究。

CARD11-PIK3R3融合表現(xiàn)最佳

隨后，Choi和Roybal團(tuán)隊(duì)在兩種不同的CAR T細(xì)胞中檢驗(yàn)了CARD11-PIK3R3融合對CAR T細(xì)胞抗癌活性的影響。

他們發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充IL-2與否會影響普通CAR T細(xì)胞的抗癌效果，而不影響CARD11-PIK3R3融合的CAR T細(xì)胞抗癌效果（無論是否使用IL-2，都會清除幾乎所有癌細(xì)胞）。要知道，上個(gè)月獲批的全球首個(gè)實(shí)體瘤T細(xì)胞療法就需要同時(shí)使用IL-2[2]。

無論是否使用IL-2，CARD11-PIK3R3融合的CAR T細(xì)胞都會清除幾乎所有癌細(xì)胞

在7×10⁶個(gè)CAR T細(xì)胞的較高劑量下，Choi和Roybal團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，對照組的普通CAR T細(xì)胞只能控制住43%的腫瘤，而CARD11-PIK3R3融合的CAR T細(xì)胞的腫瘤控制率為100%。

值得注意的是，不含CD19-CAR的CARD11-PIK3R3融合T細(xì)胞沒有抗腫瘤作用，這表明CARD11-PIK3R3融合增強(qiáng)的抗腫瘤活性需要抗原刺激。這也意味著，CARD11-PIK3R3融合CAR T細(xì)胞沒有自主增殖的風(fēng)險(xiǎn)。

此外，即使在高劑量處理下，CARD11-PIK3R3融合T細(xì)胞也表現(xiàn)出了良好的安全性。即使在回輸后的第418天，也沒有致淋巴瘤的跡象。

CARD11-PIK3R3融合的CAR T細(xì)胞展現(xiàn)出強(qiáng)大的抗腫瘤活性

雖然以上的研究都是在血液腫瘤小鼠模型中開展的，但是后續(xù)在間皮瘤、黑色素瘤和胃癌小鼠模型中，均發(fā)現(xiàn)CARD11-PIK3R3融合可以增強(qiáng)T細(xì)胞（CAR T細(xì)胞或TCR T細(xì)胞）的抗腫瘤效果。

在黑色素瘤的研究中，Choi和Roybal團(tuán)隊(duì)吃驚地發(fā)現(xiàn)，即使CARD11-PIK3R3融合CAR T細(xì)胞的數(shù)量僅有普通CAR T細(xì)胞的百分之一，它也能控制住腫瘤，而普通CAR T卻做不到。這意味著，CARD11-PIK3R3融合CAR T細(xì)胞的抗腫瘤活性提升了100倍以上。

CARD11-PIK3R3融合CAR T細(xì)胞的抗腫瘤活性提升了100倍以上

尤其值得一提的是，Choi和Roybal團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，CARD11-PIK3R3融合CAR T細(xì)胞治療甚至不需要清髓就能發(fā)揮良好的抗實(shí)體瘤效果。

要知道，清髓已被證明能顯著改善CAR T細(xì)胞的移植和療效，以及具有誘變性、并增加繼發(fā)性惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)；而CARD11-PIK3R3融合CAR T細(xì)胞卻不需要這一步。這一方面說明，它的療效確實(shí)更強(qiáng)了，另一方面可以避免不良事件的發(fā)生。

總的來說，Choi和Roybal團(tuán)隊(duì)這招“師夷長技以制夷”，讓T細(xì)胞成功獲得了百倍功力，讓其具備了強(qiáng)大的抗實(shí)體瘤能力，還進(jìn)一步降低了CAR T細(xì)胞治療的風(fēng)險(xiǎn)。

據(jù)了解，Choi和Roybal團(tuán)隊(duì)已經(jīng)組建了一家新公司Moonlight Bio，正在將這項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為抗癌新療法。

參考文獻(xiàn)：

[1].Garcia J, Daniels J, Lee Y, et al. Naturally occurring T cell mutations enhance engineered T cell therapies. Nature. 2024;626(7999):626-634. doi:10.1038/s41586-024-07018-7

[2].https://www./drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-lifileucel-unresectable-or-metastatic-melanoma

本文作者丨BioTalker