▎藥明康德內(nèi)容團隊編輯近年來，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑得到了產(chǎn)業(yè)的廣泛關注。在治療糖尿病外，研發(fā)人員們發(fā)現(xiàn)它在減肥領域也有廣闊的應用前景。然而在30年前，GLP-1受體激動劑的開發(fā)領域完全是另一副景象，長效GLP-1受體激動劑的研發(fā)瓶頸令科學家們在數(shù)年內(nèi)都束手無策，而其潛在的“副作用”也令其一度被打入冷宮。 在這個過程中，一名女性科學家的熱情和信念最終導致了長效GLP-1受體激動劑的誕生，并催生了相關領域新一輪的研發(fā)熱潮。在今天的文章中，藥明康德內(nèi)容團隊將根據(jù)行業(yè)媒體STAT以及相關公開報道，對這位在諾和諾德（Novo Nordisk）兩款重磅GLP-1受體激動劑利拉魯肽（liraglutide）和司美格魯肽（semaglutide）開發(fā)過程中起著關鍵作用的女性科學家進行報道，并了解這兩款藥物的誕生故事。
Lotte Bjerre Knudsen女士是諾和諾德現(xiàn)任的首席科學顧問，在三十年前，她僅僅是諾和諾德研發(fā)部門中的一名初級研究員。當時，諾和諾德的主要業(yè)務是生產(chǎn)胰島素，而胰島素存在著使人體重增加的副作用，在糖尿病和肥胖的發(fā)病率逐年攀升的背景下，開發(fā)針對代謝途徑新療法以擴展新的治療管線成為公司的重要戰(zhàn)略目標。于是，Knudsen所在的研發(fā)部門在公司的授意下開始尋找治療2型糖尿病的新療法，GLP-1則是他們的主要目標。上個世紀80年代，一些科學家通過動物器官和細胞實驗發(fā)現(xiàn)，一種主要在腸道中產(chǎn)生的激素GLP-1能夠刺激胰島素大量分泌，因此，GLP-1被視作糖尿病的有力潛在療法。盡管GLP-1后續(xù)被證實在人體中也可以增加胰島素的分泌，但早期人體試驗的結果并不理想，因為天然GLP-1在血液中的半衰期非常短，不到2分鐘就會降解，如果要用它來治療糖尿病，則需要很大的劑量來達到和維持療效。而當給予較大劑量的GLP-1時，它又會引起患者的惡心和嘔吐。因此，如果要開發(fā)臨床上可用的GLP-1療法，首先要解決的難題就是延長GLP-1的半衰期。▲GLP-1的作用和調(diào)控機制（圖片來源：參考資料[4]）然而，自1990年GLP-1開發(fā)項目啟動以來，諾和諾德的研究小組做了多番嘗試也未能成功。他們的策略主要從三個方向開展，包括消除人體中會降解GLP-1的酶DPP-4，找到一些東西來掩蔽GLP-1使之不被DPP-4發(fā)現(xiàn)和降解，以及增加GLP-1的穩(wěn)定性。1994年，剛休完產(chǎn)假的Knudsen回到工作崗位上時，正逢GLP-1開發(fā)項目的瓶頸時刻，她被要求接手GLP-1項目，這對沒有博士學歷且當時未領導過藥物開發(fā)的她是項不小的挑戰(zhàn)。然而她并未因此而打退堂鼓，反之，她選擇迎風向前。接手GLP-1項目后的前幾個月，Knudsen花了大量的時間復盤此前已經(jīng)宣告失敗的策略，試圖從中找到突破口。在之前的研究中，研究人員曾試圖通過給GLP-1添加上一個長脂肪酸鏈來“抓住”血液中含量豐富的白蛋白，這樣一來，在白蛋白掩護下的GLP-1分子就不會被DPP-4酶發(fā)現(xiàn)并分解，從而延長其在人體內(nèi)的半衰期。然而，加上了脂肪酸鏈的GLP-1很“粘稠”，很難從用于純化候選療法的色譜柱上分離出來，這導致了該策略的失敗。Knudsen仔細思考后認為，該策略只是候選藥物的性質(zhì)不太理想，是有可改進之處的。于是，她從其他部門挖來了一對天才化學家來幫她改進GLP-1候選分子的設計方案。這兩位科學家通過在脂肪酸鏈和GLP-1類似物之間添加了一個間隔物，使這種重新設計的分子不僅更易溶于水——這樣就不會粘在分離設備上難以純化，同時對白蛋白也有更高的親和力。這個分子也就是后來的利拉魯肽。在利拉魯肽應選擇首先開發(fā)哪種適應癥的問題上，盡管Knudsen根據(jù)自己所掌握的資料一再表示，目標適應癥可以是糖尿病以及肥胖，但公司高層并不認為這一個藥物分子能夠包含多種生物機制。因此，1997年，諾和諾德僅將利拉魯肽作為糖尿病候選療法推進了臨床。利拉魯肽的臨床開發(fā)過程可謂是波折不斷，但打定主意接手這個項目后，Knudsen從沒有動搖過她的信念，并且有足夠多的耐心。對于臨床試驗中發(fā)生的種種問題，她選擇兵來將擋，水來土掩。利拉魯肽臨床試驗中的第一個問題在進行2期臨床的時候就出現(xiàn)了。由于選擇的研究劑量太低，導致臨床結果不盡如人意，需要再開展一次相同的試驗。而諾和諾德當時因為排滿了胰島素的訂單，沒有多余的產(chǎn)能來制造供臨床研究使用的利拉魯肽，這使得臨床試驗的進度被一再拖延。不僅如此，更大的麻煩接踵而至——在大鼠的毒理學測試中，一些使用了利拉魯肽的大鼠患上了甲狀腺腫瘤。這一測試結果使得諾和諾德一度想要放棄繼續(xù)開發(fā)利拉魯肽，因為如果一款藥物連最關鍵的安全性都沒辦法得到保證，那就更別提后續(xù)的有效性研究了。但Knudsen并沒有就此放棄，而是花了三年的時間對這一關鍵問題再次進行了深入的探索，最終發(fā)現(xiàn)在嚙齒類動物中發(fā)生癌變的細胞在人類甲狀腺中的占比很小，而利拉魯肽不會激活人類中的這種特殊細胞。Knudsen再次拯救了利拉魯肽。就在這期間，全球首款GLP-1受體激動劑的寶座被捷足先登。2005年，一種人工合成、從蜥蜴毒液中發(fā)現(xiàn)的天然GLP-1類似物艾塞那肽（exenatide）被美國FDA批準上市，用于治療糖尿病。不過這款藥物每日需注射兩次的限制使患者的依從性不佳，臨床上對更長效、便于使用的GLP-1受體激動劑的需求依然存在。每天僅需注射一次的利拉魯肽還有機會。2006年，利拉魯肽進入了一項關鍵的臨床試驗，這項研究橫跨42個國家納入了3800名患者。令人感到欣慰的是，這次試驗沒有出現(xiàn)意外，并且結果也符合預期——利拉魯肽能為糖尿病患者帶來臨床獲益，并且引發(fā)癌癥的風險較低。2010年，F(xiàn)DA在權衡了利拉魯肽可能為糖尿病患者帶來的獲益和風險后批準其上市。至此，利拉魯肽成為了全球第二款獲批上市的GLP-1受體激動劑。作為主導利拉魯肽開發(fā)的科學家，Knudsen深知利拉魯肽的潛力不只是治療糖尿病。在FDA批準利拉魯肽的審查報告中也指出，除了降低血糖，利拉魯肽還有幫助減輕體重的潛在益處。因此，在利拉魯肽獲批糖尿病適應后，Knudsen馬不停蹄地開始推動評估利拉魯肽用于減肥的臨床試驗，同時領導著利拉魯肽減重機制研究的開展。此前，諾和諾德的高層不愿推進利拉魯肽用于治療肥胖的原因主要有兩個，其一是因為那時大眾對于肥胖的觀念是，這僅僅是一個關乎審美和個人意志力的社會問題，而不是一種疾病。既然不是病，為什么需要治療呢？第二個原因在于，此前的研究表明，減肥藥物的作用靶點在大腦中與飽腹感和食欲相關的神經(jīng)回路上，但GLP-1是一種在腸道中產(chǎn)生的大分子激素，按常理來說，它是不可能透過血腦屏障然后作用于這些神經(jīng)回路的。然而多年來，已有一些科學家在迷走神經(jīng)和許多不同的大腦區(qū)域上發(fā)現(xiàn)了GLP-1的受體，這為利拉魯肽這樣的GLP-1受體激動劑作為一種神經(jīng)調(diào)節(jié)劑來減輕體重的假設提供了生理學基礎。Knudsen領導的研究團隊隨后在小鼠實驗中發(fā)現(xiàn)，盡管利拉魯肽確實沒有穿過血腦屏障，但有少量藥物可以直接進入腦干、間隔核和下丘腦，通過這些腦室周圍的器官與大腦互相作用，從而調(diào)節(jié)小鼠的食物攝入偏好和攝入量，并在不減少能量消耗的情況下使體重減輕。在探索利拉魯肽減肥機制的過程中，該療法被證明是治療肥胖癥的有力工具，于2014年獲FDA批準可用于治療肥胖癥。不僅如此，為了進一步延長藥物的半衰期，諾和諾德在利拉魯肽的基礎上進行了改進，開發(fā)出了每周只需注射一次也能保證療效的司美格魯肽。而Knudsen則繼續(xù)帶頭研究這款新型長效GLP-1激動劑對新陳代謝、心血管和腎臟健康以及大腦的生物學影響。令人驚喜的是，司美格魯肽在減肥上的作用更加驚艷，相比此前上市的大多只能將體重減少5%~10%的減肥藥，司美格魯肽在臨床試驗中能將肥胖患者的體重平均降低15%，并且安全性良好。在2017年獲批糖尿病適應癥后，司美格魯肽于2021年也順利將肥胖癥的適應癥收入囊中。至此，諾和諾德的減肥療法王國已然誕生。▲司美格魯肽分子結構式（圖片來源：Edgar181，Public domain，via Wikimedia Commons）除了糖尿病、肥胖癥以外，利拉魯肽和司美格魯肽這類GLP-1受體激動劑正在多點開花。以司美格魯肽為例，目前已進入3期臨床階段的適應癥還包括2型糖尿病合并慢性腎臟疾病、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝炎和阿爾茨海默病等多種疾病。其中，Knudsen指出，阿爾茨海默病可能是這類藥物在針對腦部疾病方面最有前途的應用之一。諾和諾德自2021年起便啟動了兩項用于評估司美格魯肽是否能緩解早期阿爾茨海默病患者癥狀的大型3期試驗，初步試驗結果預計會在2025年產(chǎn)生。此外，包括美國Neuraly公司和丹麥Kariya Pharmaceuticals公司在內(nèi)的一些小型公司表示，他們正在評估針其實驗性GLP-1藥物對帕金森病的作用，并考慮在諾和諾德的試驗取得成果后，將研究領域擴展至阿爾茨海默病。如今，利拉魯肽和司美格魯肽的成功催生了GLP-1激動劑開發(fā)領域的新一輪熱潮，昔日門可羅雀的景象已不復存在?；仡欉@兩款療法的上市之路我們可以發(fā)現(xiàn)，科學發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為可用藥物的道路有多么不易，需經(jīng)過成千上萬次關鍵的決策，且需要堅定的信念來堅持到底，才能最終使一款有潛力的候選療法成功上市。在新藥開發(fā)的過程中，還有無數(shù)像Knudsen女士這樣的堅持者們，正是因為他們的不懈努力，使得一款款候選療法走向了臨床，也讓廣大患者得以擁有更多的治療選擇。讓我們向這些新藥研發(fā)人員們致以崇高的敬意！
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