騰訊新聞

昵稱29050174 2024-03-29 發(fā)布于山西

展開全文

▎藥明康德內(nèi)容團隊編輯

在細胞核內(nèi)部，存在一個大型的無膜結(jié)構(gòu)——核仁，它的內(nèi)部有數(shù)百種參與不同功能的蛋白質(zhì)，同時核仁對核糖體的生物發(fā)生具有重要作用。隨著年齡增長，核仁中的蛋白會更加容易受到外界干擾，這會導(dǎo)致細胞功能受損，同時抑制核糖體生物發(fā)生。

這一干擾過程也被稱作核仁應(yīng)激，其與神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有顯著關(guān)聯(lián)，其中就包括肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS），即俗稱的“漸凍癥”。原因在于神經(jīng)元對蛋白翻譯需求更高，所謂“牽一發(fā)而動全身”，因此當(dāng)核仁出現(xiàn)問題，引起核糖體障礙，神經(jīng)元功能則會顯著受損。

對ALS患者來說，運動神經(jīng)元受損后的逐漸失活是致命的，患者最終會喪失肌肉控制，產(chǎn)生呼吸衰竭。不過，目前科學(xué)界對漸凍癥的認識仍然有限，因此相關(guān)療法的研發(fā)也異常困難。

在《分子細胞》（Molecular Cell）雜志的一篇新論文中，來自西班牙國家癌癥研究中心的科學(xué)首次發(fā)現(xiàn)，運動神經(jīng)元中積累的“有毒”蛋白是ALS的一種可能致病原因，這些蛋白大多屬于核糖體蛋白，在過度累積情況下會抑制正常的細胞功能，導(dǎo)致神經(jīng)元崩潰。

過往一些研究發(fā)現(xiàn)，許多遺傳性ALS患者攜帶了C9ORF72的基因突變，這種突變會促使富含精氨酸的多肽片段累積，出現(xiàn)在核仁中的這些多肽會逐漸損傷核仁功能，引發(fā)細胞死亡。

實驗中，作者向細胞中引入了大量富精氨酸多肽，一段時間后細胞產(chǎn)生了明顯的核仁應(yīng)激，細胞逐漸走向死亡。根據(jù)分析，這些多肽成為了引導(dǎo)細胞死亡的重要一環(huán)，過多的富精氨酸多肽會與DNA和RNA結(jié)合，這會阻礙所有相關(guān)的相互作用。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

我們或許從課本上了解過，核糖體就是由RNA與蛋白組成的，當(dāng)RNA被過度占據(jù)，核糖體組裝就會失敗。因此作者在細胞中觀察到了大量游離的核糖體蛋白。這些核糖體蛋白除了組成核糖體沒有其他用處，過度累積反而會破壞細胞的廢物清除系統(tǒng)，最終導(dǎo)致細胞死亡。

基于這些特征，作者認為這也說明ALS與核糖體疾?。╮ibosomopathy）存在一定的相似之處，后者也是由異常累積核糖體蛋白導(dǎo)致的。

▲富含精氨酸的多肽會引起核仁應(yīng)激和核糖體蛋白累積（圖片來源：參考資料[1]）

除了揭示ALS的潛在發(fā)生機制，作者還在小鼠實驗中發(fā)現(xiàn)，那些過度表達富精氨酸多肽的小鼠，不僅會產(chǎn)生核仁應(yīng)激，它們衰老的速度也更快、壽命會下降，這表明核仁應(yīng)激與個體衰老是具有聯(lián)系的。作者在測試中，嘗試使用藥物抑制了核糖體的生成，減少核糖體蛋白的累積，這樣可以使實驗小鼠的壽命恢復(fù)正常。

研究者指出，除了延緩衰老，針對核仁應(yīng)激與核糖體蛋白累積這一通路或許還能帶來潛在的ALS療法，這是之前從未探索過的方向，具有相當(dāng)大的潛力。不過其中的挑戰(zhàn)仍然不小，比如新研發(fā)的藥物需要合理地減少核糖體生成，在阻止核糖體蛋白損傷運動神經(jīng)元的同時，還要保證其他細胞正常的核糖體需求。

封面圖來源：123RF

參考資料：

[1] Nucleolar stress caused by arginine-rich peptides triggers a ribosomopathy and accelerates aging in mice. Molecular Cell (2024). DOI: https:///10.1016/j.molcel.2024.02.031