｜指南與共識(shí)｜特應(yīng)性皮炎治療藥物應(yīng)用管理專家共識(shí)（2024版）

zy拾月顏 2024-02-06 發(fā)布于廣西

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特應(yīng)性皮炎（AD）是一種常見的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，遺傳易感性、皮膚屏障功能障礙、皮膚菌群紊亂、免疫失調(diào)等因素參與其發(fā)病。AD的治療藥物既往包括外用糖皮質(zhì)激素（TCS）、外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（TCI）、口服抗組胺藥、系統(tǒng)性免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素（下文簡(jiǎn)稱激素）等。為加強(qiáng)臨床醫(yī)生對(duì)AD治療藥物的認(rèn)識(shí)，優(yōu)化治療方案，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科醫(yī)師分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)、中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)皮膚醫(yī)學(xué)分會(huì)、疑難重癥及罕見病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和國(guó)家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心組織相關(guān)專家，基于大量參考文獻(xiàn)及國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南/共識(shí)，結(jié)合專家臨床經(jīng)驗(yàn)，對(duì)AD治療藥物的臨床應(yīng)用策略、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)及管理、特殊人群用藥管理等內(nèi)容進(jìn)行討論，最終形成本共識(shí)，供皮膚科及其他相關(guān)學(xué)科醫(yī)師在臨床工作中參考使用。

特應(yīng)性皮炎治療藥物應(yīng)用管理專家共識(shí)（2024版）

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科醫(yī)師分會(huì) 中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì) 中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)皮膚醫(yī)學(xué)分會(huì) 疑難重癥及罕見病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室國(guó)家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心

通信作者：晉紅中，Email：jinhongzhong@263.net；高興華，Email：gaobarry@hotmail.com

【引用本文】中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科醫(yī)師分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)，中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)皮膚醫(yī)學(xué)分會(huì)，等. 特應(yīng)性皮炎治療藥物應(yīng)用管理專家共識(shí)（2024版）[J]．中華皮膚科雜志，2024, 57（2）：97-108. doi：10.35541/cjd.20230358

一、AD外用藥物的應(yīng)用管理

（一）TCS

1. 臨床應(yīng)用策略：TCS是目前AD的一線治療方法，合理使用可迅速控制病情。皮膚薄嫩部位首選弱效或中效，掌跖首選中效或強(qiáng)效，但不宜長(zhǎng)期大面積使用。

2. 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)及管理：若長(zhǎng)期連續(xù)應(yīng)用激素，可能造成的皮膚不良反應(yīng)包括皮膚萎縮變薄、屏障功能破壞、萎縮紋、玫瑰痤瘡、口周皮炎、痤瘡、紫癜、多毛癥、色素沉著、傷口愈合延遲、皮膚感染加重、接觸性皮炎等。應(yīng)定期評(píng)估TCS的皮膚不良反應(yīng)，尤其是長(zhǎng)期使用強(qiáng)效TCS或皮膚薄嫩部位使用TCS的患者。

3. 特殊人群用藥管理

妊娠期/哺乳期患者：

有研究表明，TCS與出生缺陷、早產(chǎn)、胎兒死亡等不良妊娠結(jié)局之間無顯著關(guān)聯(lián)。建議妊娠期/哺乳期把TCS盡可能作為二線治療，且盡量使用弱效/中效TCS。乳房部位用藥后避免立即哺乳，哺乳前注意清潔乳房。

兒童患者：

外用藥物更容易經(jīng)皮吸收，故不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加。盡可能選擇弱效TCS。

老年患者：

發(fā)生皮膚不良反應(yīng)的可能性更高，使用時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)。

（二）TCI

1. 臨床應(yīng)用策略：TCI的經(jīng)皮吸收率低于TCS，長(zhǎng)期使用安全性良好，可作為面頸、褶皺部位及乳房、肛門、外生殖器等敏感部位AD的一線治療。

2. 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)及管理：最常見的不良反應(yīng)為用藥部位燒灼感，多為輕至中度，持續(xù)治療后皮膚屏障得到改善，通常燒灼感在1周內(nèi)逐漸減弱。

3. 特殊人群用藥管理

妊娠期/哺乳期患者：

尚無相關(guān)臨床研究，建議妊娠期/哺乳期患者慎用。避免用藥后立即哺乳，且哺乳前注意清潔乳房。

兒童患者：

1%吡美莫司乳膏已批準(zhǔn)用于3月齡及以上兒童患者，0.03%及0.1%他克莫司軟膏在1歲以上兒童中的安全性亦被證實(shí)。3個(gè)月以下兒童應(yīng)用TCI的安全性尚未明確。

老年患者：

TCI在老年患者中的用藥管理與其他成年患者一致。

（三）磷酸二酯酶4（PDE?4）抑制劑

1. 臨床應(yīng)用策略：可用于包括皮膚薄嫩部位和褶皺部位的所有部位皮損。初始可與TCS聯(lián)合使用，如應(yīng)用TCS的間歇期應(yīng)用PDE?4抑制劑，皮損改善后使用PDE?4抑制劑維持治療。

2. 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)及管理：克立硼羅的常見不良反應(yīng)為用藥部位灼痛或刺痛感，發(fā)生率約4%，大多可自行緩解，使用前冷敷可減輕不適感；其他不良反應(yīng)包括皮膚感染、感覺異常、瘙癢和原有皮損加重等，多為輕至中度，可自行緩解，長(zhǎng)期應(yīng)用無嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3. 特殊人群用藥管理

妊娠期/哺乳期患者：

缺乏臨床數(shù)據(jù)，安全性尚不明確。哺乳期患者若使用需充分權(quán)衡利弊。

兒童患者：

2%克立硼羅在國(guó)內(nèi)尚未獲批用于2歲以下輕中度AD患兒，在國(guó)外已獲批用于3個(gè)月至2歲的輕中度AD患兒。地法米司特軟膏在2歲以下兒童患者中的療效和安全性尚不明確。

老年患者：

尚缺乏臨床數(shù)據(jù)。

（四）Janus激酶（JAK）抑制劑

1. 臨床應(yīng)用策略：魯索替尼乳膏每天使用2次，每次使用面積不超過體表面積的20%，總用量不超過60 g/周或100 g/2周。迪高替尼軟膏每天使用2次，每次使用面積不超過體表面積的30%，每次總用量不超過5 g。

2. 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)及管理：魯索替尼乳膏不良反應(yīng)發(fā)生率 ≥ 1%，包括鼻咽炎、支氣管炎等。使用期間建議防曬，定期復(fù)查血常規(guī)。

迪高替尼的不良反應(yīng)主要包括涂抹部位紅斑或刺激或瘙癢等，大多不良反應(yīng)較輕微。使用期間若出現(xiàn)毛囊炎、痤瘡及皰疹病毒感染等，則停止在相應(yīng)部位用藥并酌情進(jìn)行抗感染治療。

3. 特殊人群用藥管理

妊娠期或哺乳期患者：

缺乏臨床數(shù)據(jù)，建議在使用魯索替尼乳膏治療期間及停用4周內(nèi)避免哺乳。

兒童患者：

魯索替尼乳膏在12歲以下兒童AD患者中的安全性和有效性尚不明確，迪高替尼軟膏在6月齡以下嬰兒AD患者中的療效和安全性尚不明確。

老年患者：

魯索替尼乳膏的應(yīng)用同成人患者，迪高替尼軟膏尚無臨床數(shù)據(jù)。

二、AD系統(tǒng)藥物的應(yīng)用管理

（一）抗組胺藥

1. 臨床應(yīng)用策略：單獨(dú)使用抗組胺藥治療AD療效尚不明確，常與TCS等外用藥物聯(lián)合使用。

2. 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)及管理：第一代抗組胺藥的常見不良反應(yīng)包括嗜睡、眼壓升高。乙醇、鎮(zhèn)痛藥、催眠藥等可加重第一代及某些第二代抗組胺藥的中樞抑制作用，應(yīng)避免同時(shí)服用。

3. 特殊人群用藥管理

妊娠期/哺乳期患者：

不建議妊娠期患者常規(guī)使用抗組胺藥，尤其避免妊娠前3個(gè)月內(nèi)使用。用藥期間建議停止哺乳。

兒童患者：

建議選擇無中樞抑制作用的二代抗組胺藥。

老年患者：

盡量避免使用第一代抗組胺藥。

肝腎功能不全患者：

肝功能不全者首選西替利嗪、左西替利嗪、非索非那定，無需調(diào)整劑量。第一代和部分第二代抗組胺藥如依巴斯汀、咪唑斯汀、氯雷他定、地氯雷他定，肝功能不全者在使用時(shí)應(yīng)減低劑量，嚴(yán)重肝功能不全者禁用咪唑斯汀。輕度腎功能不全者首選依巴斯汀、非索非那定，無需調(diào)整劑量。其他藥物在腎功能不全者中應(yīng)用均需根據(jù)腎功能調(diào)整劑量，嚴(yán)重腎功能不全者禁用西替利嗪。

（二）免疫抑制劑

1. 環(huán)孢素：

（1）臨床應(yīng)用策略：推薦起始劑量為2.5 ~ 5 mg·kg^-1·d^-1，分2次口服，病情控制后每2周減少1 mg·kg^-1·d^-1 ，逐漸減至最小劑量（0.5 ~ 1 mg·kg^-1·d^-1）維持。療程建議不超過1 ~ 2年，療程結(jié)束后可考慮間隔3 ~ 6個(gè)月后開始新的療程。

（2）不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)及管理：常見不良反應(yīng)為高血壓和腎毒性。定期監(jiān)測(cè)血壓。

(3) 特殊人群用藥管理

妊娠期/哺乳期患者：

尚無妊娠期臨床數(shù)據(jù)，使用前應(yīng)充分權(quán)衡利弊。需長(zhǎng)期系統(tǒng)治療的重度AD孕婦，環(huán)孢素是一線選擇。用藥期間不宜哺乳。

兒童患者：

超適應(yīng)證應(yīng)用，應(yīng)充分權(quán)衡利弊，慎重使用。

老年患者：

發(fā)生惡性腫瘤和器官毒性的風(fēng)險(xiǎn)增加，不建議使用。

肝腎功能不全患者：

不建議使用。

疫苗接種者：

建議接種疫苗至少4周后再開始環(huán)孢素治療，環(huán)孢素治療停止后3個(gè)月內(nèi)避免接種活疫苗。

2. 其他免疫抑制劑：硫唑嘌呤、甲氨蝶呤也被用于治療重度AD，但均屬于超適應(yīng)證使用，二者療效類似。使用硫唑嘌呤前建議進(jìn)行巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶基因分型檢測(cè)，使用期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血象，若有白細(xì)胞及血紅蛋白減少，應(yīng)立即停藥。甲氨蝶呤用藥前應(yīng)詢問肝病史、血液病史及飲酒史等，使用前及使用期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能。

（三）系統(tǒng)應(yīng)用激素

1. 臨床應(yīng)用策略：僅用于病情嚴(yán)重、其他藥物難以控制的急性發(fā)作期AD患者，建議短期應(yīng)用。推薦劑量為0.5 mg·kg^-1·d^-1（以潑尼松計(jì)），病情控制后應(yīng)盡快減量或停藥。不能用于誘導(dǎo)病情長(zhǎng)期緩解。

2. 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)及管理：使用前建議進(jìn)行感染篩查。使用期間監(jiān)測(cè)感染、睡眠障礙等不良反應(yīng)。不良反應(yīng)與激素劑量和療程相關(guān)。

3. 特殊人群用藥管理

妊娠期/哺乳期患者：

盡量避免使用。

兒童患者：

風(fēng)險(xiǎn)高，需充分權(quán)衡利弊，謹(jǐn)慎使用。

老年患者：

發(fā)生高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)均升高，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

肝腎功能不全患者：

肝功能不全者優(yōu)先選擇無需經(jīng)肝臟活化的潑尼松龍及氫化可的松，倍他米松、地塞米松、甲潑尼龍均可用于肝功能不全者。腎功能不全者現(xiàn)有指南無明確推薦，激素可用于治療多種腎臟病，但激素引起血壓升高、水鈉潴留可能影響腎功能，需慎重使用。

（四）生物制劑

1. 度普利尤單抗（dupilumab）：

（1）臨床應(yīng)用策略：成人初始劑量600 mg，后續(xù)300 mg每2周1次，皮下注射給藥?？蓡斡没蚺cTCS、TCI及光療聯(lián)合應(yīng)用。除用于誘導(dǎo)中重度AD緩解，也可用于維持治療，治療4年療效持久，安全性良好。

（2）不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)及管理：常見不良反應(yīng)包括眼部不良反應(yīng)、注射部位反應(yīng)等。

(3) 特殊人群用藥管理

妊娠期/哺乳期患者：

不建議妊娠期/哺乳期患者使用。

兒童患者：

6個(gè)月至5歲兒童推薦劑量：體重5 ~ < 15 kg，初始劑量200 mg，后續(xù)200 mg每4周1次；15 ~ < 30 kg，初始劑量300 mg，后續(xù)300 mg每4周1次。6 ~ 17歲兒童推薦劑量：體重15 ~ < 30 kg，初始劑量600 mg，后續(xù)300 mg每4周1次；30 ~ < 60 kg，初始劑量400 mg，后續(xù)200 mg每2周1次；≥ 60 kg，初始劑量600 mg，后續(xù)300 mg每2周1次。在兒童/青少年中的長(zhǎng)期安全性與成人患者一致。

老年患者：

同成人患者，無需調(diào)整劑量。

肝腎功能不全患者：

在肝功能不全者中尚無數(shù)據(jù)；輕/中度腎功能不全者無需調(diào)整劑量，嚴(yán)重腎功能不全者中的數(shù)據(jù)有限。

疫苗接種者：

治療期間可接種滅活或非活疫苗?；钜呙绾蜏p毒活疫苗與度普利尤單抗同時(shí)應(yīng)用的臨床安全性和有效性尚未確定，不建議同時(shí)應(yīng)用。

2. 曲羅蘆單抗（tralokinumab）：

（1）臨床應(yīng)用策略：初始劑量600 mg，后續(xù)300 mg每2周1次，皮下注射。治療16周后若皮損清除或幾乎清除，可考慮每4周給藥1次。治療16周無應(yīng)答的患者應(yīng)停止治療。

（2）不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)及管理：安全性和耐受性良好，治療期間無需常規(guī)監(jiān)測(cè)。

(3) 特殊人群用藥管理

妊娠期/哺乳期患者：

數(shù)據(jù)有限，建議妊娠期避免使用，哺乳期若使用需充分權(quán)衡利弊。

兒童患者：

尚無在12歲以下兒童AD患者中的安全性和有效性數(shù)據(jù)。

老年患者：

在75歲以上AD患者中的數(shù)據(jù)有限，不建議調(diào)整劑量。

肝腎功能不全患者：

輕度肝功能不全者無需調(diào)整劑量，在中/重度肝功能不全者中數(shù)據(jù)有限。輕/中度腎功能不全者無需調(diào)整劑量，在重度腎功能不全者中數(shù)據(jù)有限。

疫苗接種者：

治療期間可接種滅活或非活疫苗；活疫苗和減毒活疫苗與曲羅蘆單抗同時(shí)應(yīng)用的臨床安全性和有效性尚未確定。

（五） JAK抑制劑

1. 臨床應(yīng)用策略：烏帕替尼在 ≥ 12歲且體重 ≥ 40 kg的青少年和＜65歲的成人中，單獨(dú)使用或與外用藥物聯(lián)合使用。阿布昔替尼推薦劑量為100 mg 每日1次口服，重度患者或未充分應(yīng)答者可調(diào)整至 200 mg 每日1次（短期使用， ≤ 12周），若仍未充分應(yīng)答則停用。

2. 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)及管理：常見的不良反應(yīng)包括上呼吸道感染、惡心等。合并活動(dòng)性結(jié)核病、活動(dòng)性乙型/丙型病毒性肝炎患者避免使用。合并嚴(yán)重感染的患者避免使用。

3. 特殊人群用藥管理

妊娠期/哺乳期患者：

妊娠期禁用，哺乳期不建議使用。

兒童患者：

烏帕替尼在12歲以下兒童患者中的安全性和療效尚不明確。阿布昔替尼在18歲以下兒童和青少年中的安全性和療效尚不明確。

老年患者：

烏帕替尼在 ≥ 65歲患者中推薦劑量為不超過15 mg每日1次，在有其他治療選擇的情況下不建議首選烏帕替尼。

肝腎功能不全患者：

輕/中度肝功能不全者均無需調(diào)整劑量，重度肝功能不全者不建議使用。烏帕替尼在輕/中度腎功能不全者中無需調(diào)整劑量，重度腎功能不全者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

疫苗接種者：

不建議JAK抑制劑治療開始前4周內(nèi)、治療期間和停藥后1周內(nèi)接種活疫苗和減毒活疫苗。

三、AD患者藥物治療的全病程管理

AD的慢性和復(fù)發(fā)性特征決定了臨床醫(yī)師需要對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期管理，治療及管理策略主要為基于嚴(yán)重程度進(jìn)行的階梯治療及達(dá)標(biāo)治療。根據(jù)AD評(píng)分（SCORAD），AD分為輕度（0 ~ 24分）、中度（25 ~ 50分）、重度（＞50分）。針對(duì)AD患者藥物治療的全病程管理，本共識(shí)提出以下建議。

（一）局部治療及系統(tǒng)治療的時(shí)機(jī)

在保濕潤(rùn)膚基礎(chǔ)上，根據(jù)患者及皮損特征選擇合適強(qiáng)度和劑型的TCS是輕度患者的一線療法，不適合TCS的患者可使用TCI或PDE-4抑制劑代替。中重度患者應(yīng)啟動(dòng)系統(tǒng)治療。在藥物可及的情況下，生物制劑可作為外用藥控制不佳或不建議使用外用藥的中重度患者的一線系統(tǒng)用藥。病情程度偏重或經(jīng)其他系統(tǒng)治療控制不佳的難治性中重度患者，若年齡＜65歲且無心血管或惡性腫瘤危險(xiǎn)因素，可考慮JAK抑制劑治療。免疫抑制劑適用于常規(guī)療法（如局部治療、抗組胺藥等）無效或不適用的重度患者。系統(tǒng)應(yīng)用激素不能誘導(dǎo)長(zhǎng)期緩解，僅考慮用于病情嚴(yán)重、其他藥物難以控制的急性發(fā)作期患者，且只能短期應(yīng)用。

（二）達(dá)標(biāo)治療

需系統(tǒng)治療的中重度患者可采用達(dá)標(biāo)治療（T2T）策略進(jìn)行管理。短期目標(biāo)是快速誘導(dǎo)緩解，長(zhǎng)期目標(biāo)是維持緩解和預(yù)防復(fù)發(fā)。可接受的短期目標(biāo)是3個(gè)月瘙癢緩解、皮損改善、生活質(zhì)量改善；優(yōu)化的短期目標(biāo)是6個(gè)月瘙癢持續(xù)控制、皮損持續(xù)改善、生活質(zhì)量顯著改善。長(zhǎng)期治療（6～12個(gè)月）的目標(biāo)是瘙癢持續(xù)控制、皮損持續(xù)改善、生活質(zhì)量顯著改善、疾病長(zhǎng)期控制。

（三）聯(lián)合治療

對(duì)于采用單一系統(tǒng)療法未獲得滿意效果的患者，可考慮聯(lián)合其他療法，如治療AD的生物制劑聯(lián)合激素、環(huán)孢素、甲氨蝶呤或窄譜中波紫外線。

（四）治療轉(zhuǎn)換

接受系統(tǒng)治療的患者若出現(xiàn)療效不足或安全性問題，可考慮轉(zhuǎn)換為其他系統(tǒng)治療藥物。從一種系統(tǒng)治療藥物轉(zhuǎn)換為另一種系統(tǒng)治療藥物時(shí)，根據(jù)患者對(duì)新藥物的臨床反應(yīng)逐漸減停先前所用藥物，避免病情加重。

（五）維持治療

皮損控制后應(yīng)過渡到長(zhǎng)期主動(dòng)維持治療，即逐漸調(diào)整系統(tǒng)治療藥物的使用劑量和間隔，同時(shí)在易復(fù)發(fā)的原有皮損區(qū)間歇性使用外用藥物，配合全身外用保濕潤(rùn)膚劑。

（六）瘙癢的管理

AD患者通常伴有劇烈瘙癢，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，控制瘙癢是AD治療的主要目標(biāo)之一。潤(rùn)膚劑、TCS及TCI、口服抗組胺藥、系統(tǒng)性免疫抑制劑及激素、光療、生物制劑、JAK抑制劑對(duì)于緩解瘙癢均有一定療效，其中JAK抑制劑控制瘙癢速度更快。

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