1.補(bǔ)充鎂對(duì)CKD血管鈣化的影響：一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)（MAGiCAL-CKD）IF:13.6

慢性腎臟病患者血清鎂水平升高與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。鎂還能夠預(yù)防慢性腎臟病動(dòng)物模型發(fā)生血管鈣化。為了驗(yàn)證口服鎂補(bǔ)充劑是否能夠減緩CKD血管鈣化的進(jìn)展，Iain Bressendorff等人進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑、平行組對(duì)照的臨床試驗(yàn)。該研究招募了148例腎小球?yàn)V過(guò)率15-45ml/min的受試者，隨機(jī)給予口服氫氧化鎂或安慰劑15mmol，每日兩次，持續(xù)12個(gè)月。主要終點(diǎn)是觀察校正基線CAC評(píng)分、年齡和糖尿病后，12個(gè)月兩組之間冠狀動(dòng)脈鈣化（CAC）評(píng)分的差異。共有75名受試者接受了鎂治療，73名接受了安慰劑。兩組基線中位eGFR為25ml/min，基線中位CAC評(píng)分分別為413和274。盡管補(bǔ)鎂組試驗(yàn)期間血漿鎂濃度顯著增加，但校正基線CAC評(píng)分后，12個(gè)月兩組間CAC評(píng)分并沒(méi)有顯著差異。根據(jù)基線CAC評(píng)分是否>0、有無(wú)糖尿病或血清鈣化傾向的不同進(jìn)行亞組分析，并沒(méi)有對(duì)主要結(jié)果產(chǎn)生顯著影響。用藥過(guò)程中出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)的受試者中，接受補(bǔ)鎂治療有35人，安慰劑組9人。補(bǔ)鎂組有5例死亡和6例心血管事件；而安慰劑組有2例死亡，無(wú)心血管事件。盡管與安慰劑組相比，補(bǔ)鎂治療組血漿鎂濃度顯著增加，但補(bǔ)充鎂并沒(méi)有延緩血管鈣化的進(jìn)展。此外，補(bǔ)鎂治療組嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率較高。因此，單獨(dú)補(bǔ)充鎂并不能延緩血管鈣化的進(jìn)展,可能需要其他治療策略來(lái)降低CKD心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

圖1. 試驗(yàn)流程圖

表2. 治療前后冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分

參考文獻(xiàn)：Bressendorff I, Hansen D, Schou M, et al. The Effect of Magnesium Supplementation on Vascular Calcification in CKD: A Randomized Clinical Trial (MAGiCAL-CKD). J Am Soc Nephrol. 2023;34(5):886-894. doi:10.1681/ASN.0000000000000092

2.維持性透析患者的血管鈣化進(jìn)展  IF:13.8

目前關(guān)于VC進(jìn)展的數(shù)據(jù)有限，中國(guó)透析鈣化研究（CDCS）的基線結(jié)果顯示終末期腎病患者中血管鈣化（VC）患病率高。為了解不同解剖部位VC的進(jìn)展，確定VC進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)因素，評(píng)估維持性透析患者中VC進(jìn)展與心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，劉志紅院士牽頭進(jìn)行了全國(guó)性的多中心前瞻性隊(duì)列研究，結(jié)果發(fā)表在JAMA Netw Open雜志上，該研究對(duì)象為2014年5月1日至2015年4月30日在中國(guó)的24個(gè)中心招募的年齡在18至74歲之間接受血液透析或腹膜透析的患者，進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)4年的隨訪。共有1489名接受維持性透析的患者納入分析。1489例患者的年齡為51.0（41.0-60.0）歲，59.5%的患者為男性。主要結(jié)局是3個(gè)不同解剖部位（冠狀動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈和心臟瓣膜）的VC進(jìn)展以及明確VC進(jìn)展危險(xiǎn)因素。參與者在基線、24個(gè)月、36個(gè)月和48個(gè)月接受了冠狀動(dòng)脈鈣化(CAC)、腹主動(dòng)脈鈣化(AAC)和心臟瓣膜鈣化(CVC)的評(píng)估。次要結(jié)局包括：(1)VC進(jìn)展與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)、心血管疾病(CV)相關(guān)死亡、全因死亡及非致死性CV事件的復(fù)合風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)；(2)血清鈣、磷和iPTH目標(biāo)水平的實(shí)現(xiàn)與VC進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)。4年隨訪結(jié)束時(shí)，86.5%的患者出現(xiàn)總體VC進(jìn)展，69.6%的患者出現(xiàn)了CAC進(jìn)展，72.4%的患者出現(xiàn)了AAC進(jìn)展，33.4%的患者出現(xiàn)了CVC進(jìn)展。在3個(gè)不同解剖部位，VC進(jìn)展的常見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn)因素是高齡和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23水平增高。研究結(jié)果表明透析患者VC進(jìn)展迅速，血清鈣、磷和全段甲狀旁腺激素持續(xù)達(dá)標(biāo)能夠降低冠狀動(dòng)脈鈣化進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。冠狀動(dòng)脈鈣化進(jìn)展與心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。這些結(jié)果有助于提高對(duì)于血管鈣化的認(rèn)識(shí)并制定合理的診療策略，改善透析患者慢性腎臟病礦物質(zhì)及骨代謝異常的管理。

圖2. 冠狀動(dòng)脈鈣化進(jìn)展與臨床結(jié)果發(fā)生之間的多變量分析

參考文獻(xiàn)：Zhang H, Li G, Yu X, et al. Progression of Vascular Calcification and Clinical Outcomes in Patients Receiving Maintenance Dialysis. JAMA Netw Open. 2023;6(5):e2310909. Published 2023 May 1. doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.10909

3.炎癥和腸道菌群失調(diào)是 CKD-MBD 的驅(qū)動(dòng)因素  IF:41.5

迄今為止，CKD-MBD的治療主要集中在磷酸鹽潴留、維生素D代謝異常和甲狀旁腺激素水平紊亂上，但以此為靶點(diǎn)的治療效果仍然有限，因此需要尋找創(chuàng)新的治療方法。人們?cè)絹?lái)越認(rèn)識(shí)到器官間相互作用在健康和疾病中具有重要意義，因此，越來(lái)越多的證據(jù)表明免疫系統(tǒng)和腸道微生物組在骨骼和血管生物學(xué)中發(fā)揮著重要作用。腸道菌群失調(diào)、腸道上皮屏障受損和免疫細(xì)胞功能障礙是尿毒癥環(huán)境的顯著特征。這些改變會(huì)導(dǎo)致 CKD患者出現(xiàn)炎癥狀態(tài)，可能在 CKD-MBD 的發(fā)病機(jī)制中起到核心作用。為了探討CKD和礦物質(zhì)及骨代謝紊亂之間的關(guān)系，特別是關(guān)于炎癥和腸道菌群失調(diào)對(duì)這一關(guān)系的影響，Pieter Evenepoel等人進(jìn)行了相關(guān)研究。結(jié)果表明，慢性腎臟病會(huì)導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)和炎癥，進(jìn)而影響骨健康和血管鈣化。此外，該研究還提出了一些可能的治療方法，包括直接或間接靶向氧化應(yīng)激和炎癥，以及通過(guò)飲食干預(yù)來(lái)改善腸道菌群失調(diào)和炎癥。這篇綜述提出了CKD-MBD新的研究方向和治療途徑，為進(jìn)一步研究腎臟疾病和骨健康之間的復(fù)雜關(guān)系提供了啟示，同時(shí)，文中還強(qiáng)調(diào)了飲食和營(yíng)養(yǎng)在CKD-MBD治療中的重要性。

圖1. CKD-MBD發(fā)病機(jī)制的模式轉(zhuǎn)變

圖2. CKD中的腸道菌群失調(diào)、腸漏和炎癥

參考文獻(xiàn)：Evenepoel P, Stenvinkel P, Shanahan C, Pacifici R. Inflammation and gut dysbiosis as drivers of CKD-MBD. Nat Rev Nephrol. 2023;19(10):646-657. doi:10.1038/s41581-023-00736-7

4.血管壁微環(huán)境：外膜成纖維細(xì)胞分泌的外泌體誘導(dǎo)血管鈣化  IF:10.2

慢性腎功能不全（CRF）患者常見(jiàn)的血管鈣化顯著增加心血管事件的發(fā)生率。Minghui Zheng等人既往明確了內(nèi)皮細(xì)胞（ECs）和血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）之間的相互作用，以及VSMCs的旁分泌效應(yīng)對(duì)VSMCs的鈣化有調(diào)節(jié)作用。Minghui Zheng等研究了由高磷（HPi）誘導(dǎo)的血管外膜成纖維細(xì)胞（AFs）分泌的外泌體對(duì)VSMCs鈣化的影響及其潛在機(jī)制，進(jìn)一步闡明AFs在高磷血管壁微環(huán)境中的重要作用，研究結(jié)果發(fā)表在Journal of Nanobiotechnology上。該研究中HPi誘導(dǎo)的AFs的條件培養(yǎng)基促進(jìn)了VSMCs的鈣化，而使用外泌體生物合成或釋放阻斷劑GW4869部分消除了這種效應(yīng)。由HPi誘導(dǎo)的AFs分泌的外泌體（AFs^HPi-Exos）對(duì)VSMCs顯示了類似的效應(yīng)。miR-21-5p在AFs^HPi-Exos中富集，并通過(guò)下調(diào)富含半胱氨酸的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元1（Crim1）基因表達(dá)促進(jìn)了VSMCs的成骨樣分化。AFs^HPi-Exos和過(guò)表達(dá)miR-21-5p的AFs分泌的外泌體（AFs^miR21M-Exos）顯著加速了CRF小鼠的血管鈣化。因此，AFs^HPi-Exos通過(guò)向VSMCs傳遞miR-21-5p并隨后抑制Crim1的表達(dá)來(lái)促進(jìn)VSMCs和血管鈣化。研究結(jié)果表明，外泌體中的HPi-Exos和其對(duì)Crim1基因的抑制在血管鈣化的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮了重要作用，研究還發(fā)現(xiàn)了外泌體在體內(nèi)的分布特點(diǎn)和其對(duì)血管鈣化的影響。

圖4. AFs^HPi-Exos轉(zhuǎn)運(yùn)miR-21-5p至VSMC并促進(jìn)VSMC鈣化

參考文獻(xiàn)：Zheng MH, Shan SK, Lin X, et al. Vascular wall microenvironment: exosomes secreted by adventitial fibroblasts induced vascular calcification. J Nanobiotechnology. 2023;21(1):315. Published 2023 Sep 4. doi:10.1186/s12951-023-02000-3

5.血管鈣化在磷酸鹽穩(wěn)態(tài)中的參與機(jī)制  IF:10.8

磷酸鹽不僅通過(guò)腎臟排泄，還會(huì)從血液循環(huán)中滲出，暫時(shí)積聚在組織和細(xì)胞外液中，這是一種受控制的急性磷酸鹽平衡過(guò)程，但目前了解還不深入。在慢性腎臟?。–KD）時(shí)，機(jī)體長(zhǎng)時(shí)間暴露于高磷酸鹽負(fù)荷中。此外，CKD引起的礦物質(zhì)失調(diào)會(huì)導(dǎo)致磷酸鹽在血管內(nèi)異常積聚，引發(fā)血管鈣化（VC）。為了確定血管鈣化是否會(huì)改變?nèi)韺?duì)磷酸鹽急性波動(dòng)的反應(yīng)，Mandy E. Turner等人進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)表Cardiovascular Research雜志上。該研究給予Sprague Dawley大鼠口服磷酸鹽，觀察磷酸鹽在體內(nèi)的分布和對(duì)血管鈣化的影響。研究發(fā)現(xiàn)，磷酸鹽急性波動(dòng)會(huì)導(dǎo)致磷酸鹽在血管內(nèi)沉積，尤其是原先存在血管鈣化的情況下。此外，血管鈣化會(huì)影響全身對(duì)磷酸鹽急性波動(dòng)的反應(yīng)，導(dǎo)致磷酸鹽在體內(nèi)的分布發(fā)生變化。磷酸鹽急性波動(dòng)，不僅會(huì)導(dǎo)致慢性高磷血癥，對(duì)于心血管疾病的發(fā)展也具有重要意義。因此，對(duì)于CKD患者，對(duì)磷酸鹽攝入的管理和控制非常重要。

圖形概要

6.甲狀旁腺激素/鹽誘導(dǎo)激酶信號(hào)軸控制腎臟維生素D激活和有機(jī)鈣穩(wěn)態(tài)IF：15.9

維生素D在骨骼和礦物質(zhì)代謝中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，并控制其他生理和病理過(guò)程，包括骨骼肌功能、生殖健康、癌癥風(fēng)險(xiǎn)和進(jìn)展、糖尿病以及自身免疫性疾病。甲狀旁腺激素（PTH）促進(jìn)1,25-維生素D的生成，但控制PTH依賴性維生素D激活的信號(hào)機(jī)制仍然未知。為了證明鹽誘導(dǎo)激酶（SIKs）在甲狀旁腺激素（PTH）信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中調(diào)節(jié)腎臟1,25-維生素D生成的作用，Sung-Hee Yoon等人進(jìn)行了相關(guān)研究發(fā)表在The Journal of Clinical Investigation雜志上。研究發(fā)現(xiàn)PTH通過(guò)cAMP依賴性PKA磷酸化抑制SIK細(xì)胞活性。全組織和單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)證明PTH和藥理學(xué)SIK抑制劑均可調(diào)節(jié)近曲小管中的維生素D基因模塊。SIK抑制劑增加了小鼠和人類胚胎干細(xì)胞衍生的腎臟器官中的1,25-維生素D的產(chǎn)生和腎臟Cyp27b1 mRNA的表達(dá)。全身和腎臟特異性Sik2/Sik3突變小鼠表現(xiàn)出Cyp27b1上調(diào)、血清1,25-維生素D升高和PTH依賴性高鈣血癥。SIK抑制劑通過(guò)促進(jìn)CRTC2與腎臟中關(guān)鍵的Cyp27b1調(diào)控增強(qiáng)子結(jié)合，從而增加Cyp27b1的表達(dá)。SIK抑制劑對(duì)于促進(jìn)Cyp27b1的增加在體內(nèi)是必要的。在慢性腎病-礦物質(zhì)骨病(CKD-MBD)足細(xì)胞損傷模型中，SIK抑制劑治療可以促進(jìn)腎臟中Cyp27b1基因的表達(dá)以及1,25-維生素D的產(chǎn)生。這些結(jié)果證明了腎臟中PTH/SIK/CRTC信號(hào)軸調(diào)控Cyp27b1的表達(dá)和1,25-維生素D的合成，表明SIK抑制劑可能有助于刺激CKD-MBD中的1,25-維生素D的產(chǎn)生。

圖9. SIK抑制劑治療可增加CKD-MBD小鼠模型中腎臟Cyp27b1表達(dá)和1,25-維生素D水平

參考文獻(xiàn)：Yoon SH, Meyer MB, Arevalo C, et al. A parathyroid hormone/salt-inducible kinase signaling axis controls renal vitamin D activation and organismal calcium homeostasis. J Clin Invest. 2023;133(9):e163627. Published 2023 May 1. doi:10.1172/JCI163627

7.Calprotectin是慢性腎臟病血管鈣化的關(guān)鍵因素和潛在的治療靶點(diǎn)IF：17.1

為確定CKD患者心血管鈣化的機(jī)制，確定潛在的治療靶點(diǎn)，防止血管鈣化進(jìn)展，Ana Amaya-Garrido等人進(jìn)行了一項(xiàng)觀察性、歐洲多中心研究。112例西班牙CKD患者和171例法國(guó)透析患者參與了研究。研究中使用血清蛋白質(zhì)組學(xué)分析并通過(guò)ELISA進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證，確定Calprotectin（一種循環(huán)損傷相關(guān)分子模式蛋白）與心血管疾病死亡率獨(dú)立相關(guān)。這在另一個(gè)170例瑞典CKD患者隊(duì)列研究中得到了證實(shí)，確定血清Calprotectin水平的升高與血管鈣化的增加相關(guān)。在原代人VSMC和小鼠主動(dòng)脈環(huán)試驗(yàn)中，證實(shí)Calprotectin加劇了血管鈣化。用鈣衛(wèi)蛋白抑制劑paquinimod治療以及對(duì)晚期糖基化終產(chǎn)物受體和Toll樣受體4的藥理學(xué)抑制可阻止Calprotectin的促鈣化作用。paquinimod還改善了原代人VSMC試驗(yàn)中由尿毒癥患者血清誘導(dǎo)的血管鈣化。paquinimod治療還可以預(yù)防因腎次全切除術(shù)誘發(fā)慢性腎衰竭的小鼠以及老年載脂蛋白E缺陷小鼠的血管鈣化。因此，Calprotectin可能是CKD患者心血管并發(fā)癥的一個(gè)潛在治療靶點(diǎn)，抑制Calprotectin可能成為預(yù)防CKD患者血管鈣化的有前景的策略。同時(shí)該研究提供了與CVD相關(guān)的CKD蛋白質(zhì)組學(xué)的全面圖譜，將成為未來(lái)研究的參考，有助于進(jìn)一步闡明CKD患者心血管并發(fā)癥的病理生理學(xué)機(jī)制。

圖1. CKD3-4患者的血清蛋白質(zhì)組分析

圖3. Calprotectin和paquinimod對(duì)hASMCs和小鼠主動(dòng)脈環(huán)血管鈣化的影響

參考文獻(xiàn)：Amaya-Garrido A, Brunet M, Buffin-Meyer B, et al. Calprotectin is a contributor to and potential therapeutic target for vascular calcification in chronic kidney disease. Sci Transl Med. 2023;15(712):eabn5939. doi:10.1126/scitranslmed.abn5939

8.一種用于協(xié)同抗血管鈣化的生物活性可降解聚合物納米顆粒，IF：17.1

聚天冬氨酸（PASP）是一種強(qiáng)鈣螯合劑，可以有效抑制血管鈣化，但直接給藥副作用較大。Hossein  Adelnia等人采用聚琥珀酰亞胺（PASP的前體）制備靶向聚琥珀酰亞胺納米顆粒（PSI NPs），該納米顆粒不僅可以作為前藥，還可以作為其他治療藥物的載體，提供強(qiáng)大的協(xié)同抗血管鈣化作用。研究發(fā)現(xiàn)化學(xué)修飾的PSI NPs除了具有抗血管鈣化和抗活性氧（抗ROS）活性外，還可以作為有效的納米載體來(lái)負(fù)載疏水性藥物。姜黃素（Cur）具有高負(fù)載效率，被封裝到納米顆粒中。NPs在生理?xiàng)l件下穩(wěn)定16小時(shí)，然后緩慢溶解、水解，釋放治療性PASP和封裝的藥物。藥物釋放曲線與NP溶解曲線非常一致，因此在生理?xiàng)l件下48小時(shí)后完全釋放。然而，在酸性條件下，NPs很穩(wěn)定，1周后Cur累積釋放僅達(dá)到30%。盡管PSI NPs在預(yù)防鈣沉積方面非常有效，但不能阻止血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)的成骨轉(zhuǎn)分化，Cur解決了這個(gè)問(wèn)題，它不僅進(jìn)一步降低了巨噬細(xì)胞中的ROS水平，而且在體外阻止了VSMC的成骨轉(zhuǎn)分化。在腺嘌呤飲食誘發(fā)腎衰竭引起的血管鈣化大鼠模型中，對(duì)納米粒子進(jìn)行了體內(nèi)檢查，通過(guò)器官組織學(xué)和血清生物化學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)將Cur和PSI NPs結(jié)合在一起，能夠有效地減少主動(dòng)脈中的鈣沉積，同時(shí)不會(huì)對(duì)骨骼完整性造成不利影響，也沒(méi)有明顯的副作用或毒性。這項(xiàng)研究為心血管疾病的治療提供了新的方向，有望為相關(guān)疾病的治療帶來(lái)新突破。

圖7. Cur-PSI-OA NPs對(duì)血管鈣化的抑制

參考文獻(xiàn)：Adelnia H, Moonshi SS, Wu Y, et al. A Bioactive Disintegrable Polymer Nanoparticle for Synergistic Vascular Anticalcification. ACS Nano. 2023;17(19):18775-18791. doi:10.1021/acsnano.3c03041

9.FHL5 控制平滑肌細(xì)胞中血管疾病相關(guān)基因IF:20.1

全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了數(shù)百個(gè)與常見(jiàn)血管疾病（如冠狀動(dòng)脈疾病、心肌梗死和高血壓）相關(guān)的基因位點(diǎn)。然而，目前關(guān)于GWAS位點(diǎn)的機(jī)制研究尚不充分，限制了它們?cè)谂R床上的應(yīng)用。在這些功能未知的位點(diǎn)中，UFL1-four-and-a-half LIM domain 5 (FHL5; chr6q16.1) 是其中之一，它在最近的冠狀動(dòng)脈疾病/心肌梗死GWAS薈萃分析中已被確定為達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的遺傳位點(diǎn)或變異。UFL1-FHL5還與多種血管疾病相關(guān)，與GWAS位點(diǎn)普遍觀察到的多向性一致。為了探索UFL1-FHL5與血管疾?。ㄈ鐒?dòng)脈粥樣硬化和動(dòng)脈瘤）的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素，特別是與平滑肌細(xì)胞（SMCs）在冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）和心肌梗死（MI）中的作用有關(guān)的遺傳因素有無(wú)相關(guān)性，Doris Wong等人使用GWAS和RNA測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，來(lái)識(shí)別與CAD和MI相關(guān)的基因。此外，研究還使用了單細(xì)胞RNA測(cè)序和染色質(zhì)可及性分析等技術(shù)來(lái)研究SMCs的功能和調(diào)控機(jī)制。研究采用多模式方法，利用統(tǒng)計(jì)精細(xì)繪圖、表觀基因組分析和人類冠狀動(dòng)脈組織的離體分析，將 FHL5 視為首要候選致病基因。通過(guò)冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的體外功能分析和表觀基因組分析實(shí)驗(yàn)揭示了跨表型遺傳關(guān)聯(lián)的分子機(jī)制。通過(guò)表達(dá)定量性狀位點(diǎn)共定位方法，將FHL5確定為UFL1-FHL5位點(diǎn)的頂級(jí)候選致病基因。發(fā)現(xiàn)在人類動(dòng)脈組織中，F(xiàn)HL5基因表達(dá)在平滑肌細(xì)胞和外周細(xì)胞群中富集，共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析支持其在調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞收縮中的功能作用。令人意外的是，在促進(jìn)鈣化的條件下，F(xiàn)HL5過(guò)表達(dá)促進(jìn)了血管鈣化，并導(dǎo)致與細(xì)胞外基質(zhì)組織和鈣離子處理相關(guān)的過(guò)程失調(diào)。最后，通過(guò)繪制FHL5結(jié)合位點(diǎn)并推斷使用動(dòng)脈組織基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)分析的FHL5靶基因功能，發(fā)現(xiàn)FHL5與下游冠狀動(dòng)脈疾病/心肌梗死位點(diǎn)之間的調(diào)節(jié)相互作用，如FOXL1和FN1，在血管重塑中發(fā)揮作用。因此，F(xiàn)HL5基因可能是導(dǎo)致CAD和MI的主要致病基因之一，SMCs在這些疾病中可能發(fā)揮重要作用。這項(xiàng)研究為理解血管疾病的遺傳機(jī)制提供了重要線索，有助于未來(lái)開發(fā)更有效的預(yù)防和治療策略。

圖5. 人體動(dòng)脈組織中FHL5（四個(gè)半LIM結(jié)構(gòu)域5）調(diào)節(jié)冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)相關(guān)基因的網(wǎng)絡(luò)

參考文獻(xiàn):Wong D, Auguste G, Lino Cardenas CL, et al. FHL5 Controls Vascular Disease-Associated Gene Programs in Smooth Muscle Cells. Circ Res. 2023;132(9):1144-1161. doi:10.1161/CIRCRESAHA.122.321692

10.ECP結(jié)合BMP受體，促進(jìn)血管鈣化和動(dòng)脈粥樣硬化形成  IF:39.3

血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白（ECP）濃度是心血管疾病的危險(xiǎn)因素。為明確嗜酸性粒細(xì)胞和 ECP 是否以及如何促進(jìn)血管鈣化和動(dòng)脈粥樣硬化，Zhaojie Meng等人通過(guò)對(duì)動(dòng)物模型和人體組織樣本進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，應(yīng)用免疫組化、分子生物學(xué)和組織學(xué)等技術(shù)對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞的作用和相關(guān)機(jī)制進(jìn)行研究，明確嗜酸性粒細(xì)胞在人體和小鼠動(dòng)脈粥樣硬化病變中的積累情況、ECP與血管鈣化的關(guān)聯(lián)，并且對(duì)相關(guān)的分子機(jī)制進(jìn)行了研究。免疫染色顯示，在人體和小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化病變中，嗜酸性粒細(xì)胞有明顯的積累。在ΔdblGATA小鼠中缺乏嗜酸性粒細(xì)胞會(huì)延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，增加病變部位的平滑肌細(xì)胞含量，減少鈣化。當(dāng)這些小鼠接受來(lái)自野生型（WT）、II4^?/?和II13^?/?小鼠的嗜酸性粒細(xì)胞或者小鼠嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)核糖核酸酶1（mEar1，ECP的小鼠同源物）時(shí)，這種保護(hù)作用就會(huì)減弱。嗜酸性粒細(xì)胞或mEar1與白細(xì)胞介素（IL）4或IL13相比，增加了野生型小鼠的血管平滑肌細(xì)胞鈣化，但對(duì)缺乏Runt-related轉(zhuǎn)錄因子-2（Runx2）的小鼠沒(méi)有影響。免疫印跡分析顯示，嗜酸性粒細(xì)胞和mEar1激活了Smad-1/5/8，但不影響Smad-2/3的激活或骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體（BMPR-1A/1B/2）或轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β受體（TGFBR1/2）在野生型和Runx2敲除小鼠的血管平滑肌細(xì)胞中的表達(dá)。免疫沉淀顯示，mEar1與BMPR-1A/1B形成免疫復(fù)合物，但與TGFBR1/2未形成免疫復(fù)合物。免疫熒光雙標(biāo)記、配體結(jié)合和Scatchard圖分析表明，mEar1與BMPR-1A和BMPR-1B具有相似的親和力。同樣，人類ECP和嗜酸性粒細(xì)胞源神經(jīng)毒素（EDN）也與人體血管平滑肌細(xì)胞上的BMPR-1A/1B結(jié)合，并促進(jìn)了平滑肌細(xì)胞的成骨分化。在參加丹麥心血管篩查試驗(yàn)的5864名男性及其394名增加測(cè)量血漿ECP 濃度亞群中，血液中嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和ECP水平與不同動(dòng)脈段（從冠狀動(dòng)脈到髂動(dòng)脈）的鈣化積分呈正相關(guān)。研究結(jié)果表明，嗜酸性粒細(xì)胞釋放陽(yáng)離子蛋白，可通過(guò)BMPR-1A/1B-Smad-1/5/8-Runx2 信號(hào)通路促進(jìn)SMC鈣化和動(dòng)脈粥樣硬化形成。嗜酸性粒細(xì)胞的增加與動(dòng)脈粥樣硬化病變的進(jìn)展密切相關(guān)，ECP可能促進(jìn)血管鈣化和動(dòng)脈粥樣硬化的形成。本文為進(jìn)一步研究和治療動(dòng)脈粥樣硬化提供了新的線索和方向,有助于深入了解動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制，為未來(lái)開發(fā)相關(guān)的預(yù)防和治療策略提供了重要的科學(xué)依據(jù)。

圖4. 小鼠嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)核糖核酸酶1通過(guò)Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2加重血管平滑肌細(xì)胞鈣化

參考文獻(xiàn)：Meng Z, Zhang S, Li W, et al. Cationic proteins from eosinophils bind bone morphogenetic protein receptors promoting vascular calcification and atherogenesis. Eur Heart J. 2023;44(29):2763-2783. doi:10.1093/eurheartj/ehad262

作者｜唐新仿  曾鳴  王寧寧

審核｜毛慧娟 張莉

編輯 | 李暢