大家好，我是浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院的王宇浩。

今天我想跟大家分享的是腸道菌群和脂質(zhì)吸收間的密切關(guān)系，也許我們的身體吸收多少脂肪在很大程度上是由我們的腸道菌群所決定的。

現(xiàn)在的年輕人都非常注重自己的形象。

根據(jù)中國青年報(bào)的一項(xiàng)調(diào)查，在大學(xué)生群體中，大約45%的人都對自己的身材表示不滿意，更有高達(dá)62%的大學(xué)生或多或少存在著身材焦慮。

因此我們總能在社交媒體上看到一個(gè)靈魂拷問：能不能只吃不胖？

確實(shí)美食和苗條的身材往往不能兼得，大多數(shù)人都需要管住嘴、邁開腿，才能維持健康的身材和體重。

但是如果我告訴你，世界上有一種動物無論怎么吃都不會胖，你會不會感到非常神奇呢？

這種動物就是無菌小鼠。

所謂無菌小鼠，就是生長在無菌環(huán)境中的小鼠，它們身體中包括腸道在內(nèi)的所有組織和器官，都沒有任何已知的細(xì)菌。

我們在研究中發(fā)現(xiàn)，即使給無菌小鼠喂食高脂高糖的飼料，它們也能夠維持正常的體重。而普通飼養(yǎng)的小鼠在給予了高脂飼料后，只需短短幾周便會出現(xiàn)明顯的肥胖癥狀。

這個(gè)結(jié)果表明，菌群的缺失將嚴(yán)重影響機(jī)體對脂質(zhì)的吸收能力。

因此我們認(rèn)為，菌群尤其是腸道菌群，很可能是調(diào)控機(jī)體脂質(zhì)吸收過程的關(guān)鍵因素。

為什么缺失腸道菌群會導(dǎo)致脂質(zhì)吸收缺陷呢？

我們知道，食物中的長鏈脂肪酸都需要經(jīng)過腸道吸收，這些脂肪酸被轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)腸道上皮細(xì)胞，需要進(jìn)一步通過加工和包裝形成乳糜微粒后，才能被輸送至循環(huán)系統(tǒng)被各個(gè)組織所利用。

而腸腔中存在著數(shù)以萬億計(jì)共生菌，這些細(xì)菌時(shí)刻都在與腸道上皮細(xì)胞進(jìn)行著交互。

因此我們認(rèn)為，腸道菌群對脂質(zhì)吸收的影響，很可能是通過對腸道上皮脂質(zhì)吸收關(guān)鍵基因的調(diào)控來實(shí)現(xiàn)的。

那這些受腸道菌群調(diào)控的基因到底是哪些？

為了解答這個(gè)問題，我們分別從無菌小鼠和普通飼養(yǎng)的小鼠腸道分離了腸道上皮細(xì)胞，并對兩者的轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行了測序分析。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有非常多的基因表達(dá)在缺失腸道菌群的條件下都發(fā)生了改變。也就是說，這些基因的表達(dá)是受腸道菌群的存在與否調(diào)控的。

而我們想尋找的能調(diào)控腸道脂質(zhì)吸收的關(guān)鍵基因，也一定存在于這其中。

那么這些關(guān)鍵基因究竟是哪個(gè)呢？

我們知道，基因可以根據(jù)其參與的生理功能進(jìn)行分類。其中一類基因能夠參與機(jī)體晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)，被稱為生物鐘基因。

而生物鐘在腸道的脂質(zhì)吸收過程中發(fā)揮了非常重要的作用，它能讓腸道根據(jù)我們的作息和飲食節(jié)律周期性地啟動脂質(zhì)吸收過程。

那么腸道菌群是不是可以通過調(diào)控腸道上皮細(xì)胞的生物鐘基因，來影響腸道的脂質(zhì)吸收？

食物中的脂肪酸需要經(jīng)過吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、包裝等一系列步驟，才能轉(zhuǎn)化成乳糜微粒進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。而腸道上皮細(xì)胞中有一個(gè)非常重要的生物鐘轉(zhuǎn)錄因子，叫核因子白細(xì)胞介素3調(diào)節(jié)因子（NFIL3），這個(gè)轉(zhuǎn)錄因子能夠參與脂肪酸加工包裝的每一步調(diào)控。

在正常情況下，NFIL3的表達(dá)存在著非常明顯的節(jié)律變化，這個(gè)節(jié)律也和小鼠的作息保持一致。在白天，小鼠處于睡眠狀態(tài)，因此NFIL3的表達(dá)逐漸降低。而在晚上，小鼠處于覓食狀態(tài)，NFIL3的表達(dá)也逐漸升高，因此促進(jìn)了腸道對脂肪的吸收過程。

但是我們通過對無菌小鼠腸道上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)，缺失腸道菌群能夠?qū)е翹FIL3的表達(dá)顯著降低。這表明腸道菌群能通過促進(jìn)NFIL3的節(jié)律性表達(dá)，提高腸道對脂質(zhì)的吸收。

事實(shí)也的確如此。

當(dāng)我們把NFIL3在小鼠的腸道上皮細(xì)胞中特異性敲除后，這些小鼠表現(xiàn)出了與無菌小鼠一樣不長胖的表型。在喂食了高脂飼料后，依舊保持了很低的體脂率，體型明顯小于野生型小鼠，腹部脂肪墊也明顯小于野生型小鼠，肝臟也沒有出現(xiàn)明顯的脂肪肝現(xiàn)象。

因?yàn)镹FIL3主要調(diào)控的是脂質(zhì)吸收過程，因此當(dāng)NFIL3被敲除后，腸道上皮中的脂質(zhì)積累明顯降低，腸道組織中的脂質(zhì)含量明顯減少，而留存在糞便中沒有被吸收的脂質(zhì)則明顯增多。

以上結(jié)果說明，腸道菌群確實(shí)能夠通過生物鐘基因NFIL3調(diào)控腸道脂質(zhì)的吸收。

但是受腸道菌群調(diào)控的基因還有非常多。除了生物鐘之外，一定還有其他途徑也能被腸道菌群利用，并用以調(diào)節(jié)脂質(zhì)的吸收。

于是我們又想到了另一類關(guān)鍵基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制，這就是組蛋白修飾。

我們知道，一個(gè)基因的轉(zhuǎn)錄、激活或抑制，可以由其組蛋白的乙?；?、甲基化等修飾所調(diào)控。

因此，腸道菌群很可能也能通過改變某些組蛋白修飾酶的活性或表達(dá)，來影響脂質(zhì)的吸收。

腸道上皮細(xì)胞中存在著重要的組蛋白去乙?；?（HDAC3）。它能夠通過去乙酰化許多脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的組蛋白，激活這些基因的表達(dá)，從而提高腸道對脂質(zhì)的吸收和代謝效率。

因此，腸道菌群是否能夠通過HDAC3來調(diào)節(jié)腸道脂質(zhì)的吸收？

通過對無菌小鼠腸道上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組的分析，我們發(fā)現(xiàn)，HDAC3的表達(dá)確實(shí)在無菌小鼠顯著降低。這說明，腸道菌群的確能通過HDAC3調(diào)控腸道的脂質(zhì)吸收和代謝。

為了證明這一點(diǎn)，我們同樣將HDAC3在小鼠的腸道上皮細(xì)胞中進(jìn)行敲除。敲除HDAC3后的小鼠也表現(xiàn)出了不長胖的表型，在喂食高脂飼料后維持了很低的體脂率，積累了很少的腹部脂肪，以及沒有出現(xiàn)明顯的脂肪肝癥狀。

因?yàn)镠DAC3同樣調(diào)控了脂質(zhì)的吸收過程，因此HDAC3敲除的小鼠腸道上皮細(xì)胞中的脂質(zhì)積累也明顯少于野生型小鼠，那些沒有被吸收的脂質(zhì)則被留在了糞便中。

所以，這是我們繼腸道生物鐘后發(fā)現(xiàn)的第二條通路。也就是說，腸道菌群還能夠通過調(diào)控關(guān)鍵的組蛋白修飾酶的表達(dá)，來影響腸道的脂質(zhì)吸收和代謝。

那還有沒有第三條通路呢？還確實(shí)有。

我們最近的研究發(fā)現(xiàn)，有一個(gè)名為小核仁RNA宿主基因9（Snhg9）的長鏈非編碼RNA，在無菌小鼠腸道上皮細(xì)胞的表達(dá)顯著上升。

那非編碼RNA的表達(dá)升高，是不是也和無菌小鼠不長胖的表型密切相關(guān)呢？

我們知道長鏈非編碼RNA是一種不翻譯蛋白質(zhì)，但也是在各類生理活動中發(fā)揮重要調(diào)控作用的一類分子。

因此我們有理由認(rèn)為，Snhg9在腸道菌群調(diào)控脂質(zhì)吸收過程中也發(fā)揮了非常重要的作用。

為了探索Snhg9的功能，我們將Snhg9在小鼠的腸道上皮細(xì)胞中特異性地過表達(dá)。

我們發(fā)現(xiàn)，一旦Snhg9的表達(dá)升高了，小鼠也會出現(xiàn)體脂率下降、不易發(fā)生飲食誘導(dǎo)的脂肪肝，以及腸道脂質(zhì)吸收效率顯著降低的現(xiàn)象。

這些結(jié)果都說明，腸道菌群的確能夠通過長鏈非編碼RNA來影響腸道的脂質(zhì)吸收。而腸道菌群對脂質(zhì)吸收的調(diào)控是一個(gè)非常復(fù)雜的過程，里面包含了多種機(jī)制的參與。

這些結(jié)果也在機(jī)制上解釋了為什么無菌小鼠能夠做到怎么吃都不胖的原因。

可能很多人會問，我們能不能通過服用抗生素來減肥呢？答案是萬萬不可！

因?yàn)闉E用抗生素的危害已經(jīng)被明確報(bào)道，濫用抗生素會加速耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)，導(dǎo)致細(xì)菌對抗生素產(chǎn)生抵抗，以至于在感染病菌后不再有藥可用。這也是目前全球衛(wèi)生領(lǐng)域面臨的最大威脅之一。

因此我們一定要牢記，千萬不要試圖通過抗生素來減肥！

其實(shí)我們在研究中發(fā)現(xiàn)，Snhg9的表達(dá)并非在腸道菌群存在的情況下時(shí)刻被抑制。當(dāng)我們改變腸道菌群的組成時(shí)，Snhg9的表達(dá)會隨之發(fā)生變化，而該組小鼠的體脂率也會隨著Snhg9的表達(dá)升高而降低。

因此我們可能可以通過人為改變腸道菌群的組成，比如服用某些能夠提高Snhg9表達(dá)的益生菌來降低腸道的脂質(zhì)吸收效率，達(dá)到減肥的目的。這也是我們未來的目標(biāo)。

希望通過我們的基礎(chǔ)研究搞清楚腸道菌群調(diào)控脂質(zhì)吸收的分子機(jī)制，并且在研究的基礎(chǔ)上開發(fā)出基于腸道菌群的治療方法，比如通過益生菌、益生元、菌群移植等手段，在現(xiàn)實(shí)中實(shí)現(xiàn)治療或緩解肥胖等代謝性疾病的目的。

我的分享到此結(jié)束，感謝聆聽！