---學(xué)習(xí)筆記（一）

靜脈血栓栓塞癥(venousthromboembolism，VTE)包括深靜脈血栓形成(deepveinthrombosis，DVT)與肺栓塞(pulmonaryembolism，PE)。

目錄：

1、肝功能不全的患者預(yù)防VTE抗凝藥物應(yīng)如何使用?

2、腎功能損害的患者預(yù)防VTE抗凝藥物應(yīng)如何使用?

3、血小板計(jì)數(shù)減少或功能異常的患者預(yù)防VTE抗凝藥物如何使用?

4、心衰患者預(yù)防VTE抗凝藥物方案如何調(diào)整?

5、華法林與NOACs之間應(yīng)如何轉(zhuǎn)換與橋接?

6、肝素類(lèi)與華法林之間應(yīng)如何轉(zhuǎn)換與橋接?

7、老年患者防治VTE抗凝藥物的選用?

8、妊娠期婦女預(yù)防VTE抗凝藥物方案的選用?

9、哺乳期婦女預(yù)防VTE抗凝藥物的選用?

10、兒童VTE防治抗凝藥物的選用?

11、進(jìn)食對(duì)口服抗凝藥物的影響？

12、伴低蛋白血癥患者VTE預(yù)防抗凝藥物的選用?

13、行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)患者術(shù)前是否需要停用抗凝藥物?

14、骨科大手術(shù)圍手術(shù)期VTE預(yù)防抗凝藥物的選用?

各論

1、肝功能不全的患者預(yù)防VTE抗凝藥物應(yīng)如何使用?

推薦意見(jiàn)

(1)對(duì)于肝功能不全尤其是肝硬化的患者，推薦首選低分子肝素預(yù)防VTE，劑量為標(biāo)準(zhǔn)劑量(1B);

(2)建議使用VKA及NOACs用于肝功能不全患者時(shí)，應(yīng)依照說(shuō)明書(shū)使用，并注意監(jiān)測(cè)肝功能和凝血指標(biāo)(2C)。

2、腎功能損害的患者預(yù)防VTE抗凝藥物應(yīng)如何使用?（來(lái)源說(shuō)明書(shū)）

3、血小板計(jì)數(shù)減少或功能異常的患者預(yù)防VTE抗凝藥物如何使用?

  引起血小板異常的疾病包括癌癥相關(guān)的血小板減少癥(cancer－associatedthrombocytopenia，CAT)、原發(fā)性、免疫性血小板減少癥、脾切除和血小板減少性紫癜等。對(duì)于CAT)患者，VTE的風(fēng)險(xiǎn)不會(huì)隨著血小板的降低而降低，血小板減少并未顯示出對(duì)復(fù)發(fā)的VTE有任何保護(hù)作用，但與出血率的增加有關(guān)。血小板計(jì)數(shù)(PLT)＜50×10⁹/L與PLT＞50×10⁹/L的患者相比，VTE的發(fā)生率與復(fù)發(fā)率都顯著升高。對(duì)于癌癥相關(guān)的血小板減少的患者，高血栓風(fēng)險(xiǎn)的患者，建議根據(jù)患者血小板計(jì)數(shù)水平選擇低劑量低分子肝素(PLT＜50×10⁹/L)或正常劑量低分子肝素(PLT＞50×10⁹/L)聯(lián)合血小板輸注預(yù)防VTE(2C)。

4、心衰患者預(yù)防VTE抗凝藥物方案如何調(diào)整?

  根據(jù)NYHA心力衰竭分級(jí)，病情從輕到重分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ級(jí)。充血性心衰與VTE的關(guān)聯(lián)體現(xiàn)在患者高齡、心輸出量減少、長(zhǎng)期制動(dòng)、下肢遠(yuǎn)端水腫和增大遠(yuǎn)端深靜脈栓塞的風(fēng)險(xiǎn)；慢性缺氧引起肺部血管收縮，也會(huì)造成肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加;急性加重期的心衰可以激活血栓素相關(guān)通路，引起炎癥、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和靜脈血栓形成。目前靜脈血栓、肺栓塞和充血性心衰的關(guān)系逐步被確認(rèn)，心衰患者具有更高的VTE發(fā)生率、復(fù)發(fā)率以及死亡率。

  對(duì)于住院3d以上的Ⅲ～Ⅳ級(jí)心衰患者、或心衰伴制動(dòng)3d以上、或心衰伴有嚴(yán)重感染、抑或是VTE評(píng)分高危/極高危的患者無(wú)抗凝禁忌時(shí)，應(yīng)預(yù)防性抗凝，預(yù)防使用抗凝藥物方案，見(jiàn)表3。

5、華法林與NOACs之間應(yīng)如何轉(zhuǎn)換與橋接?

6、肝素類(lèi)與華法林之間應(yīng)如何轉(zhuǎn)換與橋接?

(1)急性期DVT介入術(shù)后的患者，推薦使用沙班類(lèi)等NOACs，也可以使用低分子肝素皮下注射，q12h，5～7d;用藥第4天開(kāi)始口服VKA至6個(gè)月。

(2)在VTE急性期肝素與VKA應(yīng)該橋接。應(yīng)用肝素超過(guò)5d，INR在治療范圍即可停用肝素;也有建議稱(chēng)要維持INR治療范圍2d以上才予以停用肝素。開(kāi)始低分子肝素、磺達(dá)肝癸鈉或普通肝素治療至少5d，直到INR大于2且維持24h以上。

(3)外科圍手術(shù)期，一般在停用VKA后第2天啟用普通肝素或低分子肝素治療，術(shù)前4～6h停用普通肝素，術(shù)前20～24h停用低分子肝素。術(shù)后根據(jù)不同出血風(fēng)險(xiǎn)選擇24～72h開(kāi)始使用普通肝素或低分子肝素，對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)高的大手術(shù)，普通肝素或低分子肝素在術(shù)后48～72h恢復(fù)。術(shù)后在止血徹底的前提下，建議12～24h恢復(fù)VKA治療(常用劑量，一般在手術(shù)當(dāng)晚或第2天)，當(dāng)INR＞2時(shí)，停用肝素類(lèi)藥物。在高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)前停用VKA5d，并且當(dāng)INR值降到治療有效范圍以下，以治療劑量開(kāi)始低分子肝素橋接治療。

(4)腫瘤相關(guān)的VTE如果采用VKA作為長(zhǎng)期用藥，在轉(zhuǎn)換時(shí)應(yīng)該有至少5～7d的過(guò)渡期，在此期間，聯(lián)合使用注射用抗凝藥物(如普通肝素、低分子肝素或磺達(dá)肝癸鈉)與VKA，直至INR≥2，然后停用注射用抗凝藥物。

7、老年患者防治VTE抗凝藥物的選用?

VKA(1)治療老年人下肢靜脈血栓,治療開(kāi)始時(shí)，給予LMWH5000U皮下注射，1次/12h，連用10d，與VKA重疊后替換為VKA，VKA0.83～1.25mg(初始劑量0.83mg，1次/天)給藥，INR達(dá)標(biāo)后停用LWMH，口服3個(gè)月。

(2)對(duì)高齡住院VTE患者，臨床需關(guān)注其全身情況，并針對(duì)性采取安全劑量與除藥物外的其他有效措施，針對(duì)消化道出血患者可考慮置入靜脈濾器，同時(shí)行LMWH治療,禁止服用VKA。

(3)老年患者對(duì)VKA的敏感性增加，適度抗凝(1.6～2.5，INR)似乎是最安全和最有效的，通常用藥時(shí)需要減少治療劑量和持續(xù)時(shí)間。建議每?jī)蓚€(gè)月監(jiān)測(cè)一次INR。

肝素類(lèi)(1)非大面積肺血栓栓塞(PTE)和部分次大面積PTE患者適于用LMWH抗凝;對(duì)于需迅速扭轉(zhuǎn)病情、高出血風(fēng)險(xiǎn)、過(guò)度肥胖或嚴(yán)重腎功能不全的老年PTE患者推薦普通肝素(UFH)抗凝，而血小板減少或有肝素誘導(dǎo)的血小板減少史的PTE患者應(yīng)使用非肝素類(lèi)藥物治療。(2)VTE的預(yù)防:LMWH和低劑量UFH作為預(yù)防的首選方案，老年人不改變劑量和療程。靜脈UFH相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)＜3%，而且出血發(fā)生率隨著肝素劑量和年齡(＞70歲)的增長(zhǎng)而增加。

(3)老年人近端DVT的長(zhǎng)期治療中，固定劑量依諾肝素與口服抗凝藥物相比，療效相似，前者可能有更少的出血并發(fā)癥。

(4)需要長(zhǎng)期LMWH抗凝治療的老年人，可能會(huì)增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)。因此對(duì)此類(lèi)患者，應(yīng)考慮定期監(jiān)測(cè)骨密度，同時(shí)補(bǔ)充鈣和維生素D。

新型口服抗凝藥(1)急性VTE患者可選擇利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班的單藥治療，不需要初始肝素治療。使用NOACs可以固定劑量給藥，無(wú)需頻繁的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)，且不用頻繁調(diào)整劑量。

(2)老年人髖部骨折術(shù)前口服利伐沙班能有效預(yù)防術(shù)前下肢DVT的形成，并不會(huì)明顯增加術(shù)中及術(shù)后手術(shù)部位的出血量，對(duì)其他部位的出血也無(wú)促進(jìn)作用。

(3)對(duì)于糖尿病老年患者，阿哌沙班預(yù)防老年合并糖尿病患者髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞優(yōu)于依諾肝素，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，不影響空腹血糖。

(4)對(duì)于年齡大于75歲且伴有腎功能異常的老年患者可選擇利伐沙班和阿哌沙班，尤其是對(duì)于低體重的老年女性患者。NOACs與VKA相比，VTE復(fù)發(fā)和大出血風(fēng)險(xiǎn)可能顯著降低。

8、妊娠期婦女預(yù)防VTE抗凝藥物方案的選用?

  妊娠為VTE發(fā)生一項(xiàng)危險(xiǎn)因素，對(duì)于VTE風(fēng)險(xiǎn)較高的妊娠婦女，建議進(jìn)行藥物預(yù)防。目前NOACs均不推薦用于妊娠期婦女，因其在動(dòng)物研究中均顯示有生殖毒性。VKA在妊娠早期會(huì)導(dǎo)致胎兒致畸，且VKA可透過(guò)胎盤(pán)屏障，可能引起胎兒出血。UFH、LMWH不會(huì)穿過(guò)胎盤(pán)，未發(fā)現(xiàn)UFH（普通肝素）、LMWH（低分子肝素）具有胎兒毒性或致畸性，但可能會(huì)導(dǎo)致胎盤(pán)子宮壁交界區(qū)的出血。在接受磺達(dá)肝癸鈉抗凝治療的新生兒臍帶血漿中發(fā)現(xiàn)抗Xa因子活性，目前磺達(dá)肝癸鈉使用證據(jù)不夠充分，建議孕婦避免使用。

  對(duì)肝素類(lèi)藥物不耐受的患者，如肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的患者，可選擇磺達(dá)肝素鈉?；沁_(dá)肝素鈉半衰期較長(zhǎng)，因此需要在預(yù)產(chǎn)期5d前開(kāi)始使用。孕婦由于孕期體重變化較大，給藥時(shí)應(yīng)當(dāng)根據(jù)其體重調(diào)整藥物劑量。孕婦一旦開(kāi)始分娩，應(yīng)當(dāng)立即停用LMWH?？紤]到UFH半衰期更短，便于逆轉(zhuǎn)，有研究支持在36~37周時(shí)將LMWH改為UFH進(jìn)行VTE預(yù)防。

推薦意見(jiàn)

(1)對(duì)于妊娠期婦女，需要藥物預(yù)防VTE時(shí)，推薦首選預(yù)防劑量的LMWH(1B)。

(2)建議在分娩時(shí)或剖宮產(chǎn)前24h停用LMWH(2B)。

(3)陰道分娩后6~12h、剖宮產(chǎn)術(shù)后12~24h即可恢復(fù)抗凝治療。有短暫產(chǎn)前或產(chǎn)時(shí)危險(xiǎn)因素的婦女，建議接受產(chǎn)后血栓預(yù)防直到出院或產(chǎn)后兩周(2C)。有持續(xù)危險(xiǎn)因素的婦女(如腫瘤)建議接受產(chǎn)后VTE藥物預(yù)防至少6周(2B)。

9、哺乳期婦女預(yù)防VTE抗凝藥物的選用?

     NOACs通過(guò)乳汁分泌，可在乳汁中檢測(cè)到相應(yīng)的含量，因此禁用于哺乳期婦女。若必須使用應(yīng)停止哺乳?；沁_(dá)肝癸鈉可泌入大鼠乳汁中，目前尚不知道磺達(dá)肝癸鈉是否分泌入人乳中，在使用磺達(dá)肝癸鈉期間不推薦哺乳。根據(jù)目前的研究結(jié)果，VKA、UFH和LMWH在哺乳期使用對(duì)新生兒是安全的。

推薦意見(jiàn)

(1)推薦哺乳期患者使用VKA、UFH、LMWH進(jìn)行VTE預(yù)防，不影響母乳喂養(yǎng)(1B)。

(2)對(duì)于母乳喂養(yǎng)的婦女，不推薦使用直接凝血酶抑制劑和Xa因子抑制劑(1C)；使用磺達(dá)肝癸鈉期間不推薦哺乳(1C)。

10、兒童VTE防治抗凝藥物的選用?

  兒童VTE預(yù)防研究的人群包括先天性心臟病、腸外營(yíng)養(yǎng)、中心靜脈置管、急性淋巴細(xì)胞白血病和干細(xì)胞移植等。目前利伐沙班在EMA、日本已經(jīng)獲批兒童VTE治療。

推薦意見(jiàn)

(1)髖關(guān)節(jié)手術(shù)、骨盆和股骨截骨術(shù)、選擇性脊柱手術(shù)、創(chuàng)傷后VTE的發(fā)生率較低，兒童不建議藥物預(yù)防VTE(2C)。

(2)＞13歲兒童如預(yù)計(jì)＞48h行動(dòng)受限，應(yīng)評(píng)估血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)。低中危應(yīng)確保飲水、早期運(yùn)動(dòng)、盡早移除中心靜脈置管，考慮機(jī)械預(yù)防，如高危且無(wú)出血風(fēng)險(xiǎn)推薦藥物預(yù)防(1B)。

(3)對(duì)于急性淋巴細(xì)胞白血病患兒化療，特別是使用L－天冬酰胺酶期間，靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)高，建議使用LMWH預(yù)防(2C)。

(4)心導(dǎo)管檢查兒童，建議給予普通肝素或阿司匹林預(yù)防(2C)。

(5)中短期中心靜脈置管兒童，不建議常規(guī)預(yù)防血栓(2C)。

(6)對(duì)于通過(guò)動(dòng)靜脈瘺進(jìn)行血液透析的兒童患者，建議常規(guī)使用VKA或LMWH預(yù)防血栓。對(duì)于通過(guò)中心靜脈置管進(jìn)行血液透析的兒童患者，建議常規(guī)使用VKA或LMWH血栓預(yù)防(2C)。

(7)對(duì)于兒童VTE患者，推薦選擇VKA、肝素或利伐沙班進(jìn)行單藥治療(1B)。

11、進(jìn)食對(duì)口服抗凝藥物的影響？（參考說(shuō)明書(shū)）

  利伐沙班片劑10mg的絕對(duì)生物利用度高(80%~100%)，進(jìn)食對(duì)AUC或無(wú)影響。但是對(duì)于15mg或20mg的利伐沙班片劑，空腹條件下服用吸收并不完全，與食物同服后，有較高的生物利用度，因此利伐沙班15mg或20mg應(yīng)與食物同服。進(jìn)食會(huì)使艾多沙班的生物利用度增加6%~22%。對(duì)于貝曲沙班，當(dāng)喂食低脂(900卡路里，20%脂肪)或高脂(900卡路里，60%脂肪)膳食時(shí)，與禁食狀態(tài)相比，低脂飲食的Cmax和AUC分別平均減少了70%和61%，高脂飲食的Cmax和AUC分別減少了50%和48%，因此服用貝曲沙班時(shí)，盡量避免與食物同服。其他NOACs與食物相互作用不明顯，可與或不與食物同時(shí)服用。此外，當(dāng)患者需要鼻飼時(shí)，粉碎后給藥并不會(huì)改變阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班生物利用度，打開(kāi)達(dá)比加群膠囊后鼻飼給藥，生物利用度大幅增加，增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

  對(duì)于華法林，多種食物會(huì)對(duì)其藥效產(chǎn)生影響，其中能增強(qiáng)華法林藥效的有:大蒜、生姜、花椒、胡蘿卜、木瓜、西柚、芒果、葡萄柚、酒精(如合并肝疾病)和魚(yú)油等;能減弱華法林藥效的有:含大量維生素K的食物（大多為綠色蔬菜及葉子如菠菜、帶皮的黃瓜、木瓜、西芹、水芹、花菜、甘藍(lán)等，動(dòng)物肝）、綠茶、腸道營(yíng)養(yǎng)劑、鱷梨、紫菜等藻類(lèi)和黃豆及豆制品等。

推薦意見(jiàn)

(1)食物對(duì)VKA的抗凝作用影響較大，建議教育患者在VKA服藥期間盡量保持飲食習(xí)慣穩(wěn)定，盡量避免大量服用對(duì)抗凝作用影響較大的食物。對(duì)于飲食結(jié)構(gòu)波動(dòng)較大的患者，建議增加INR監(jiān)測(cè)頻率。

(2)推薦服用15mg/20mg的利伐沙班時(shí)，與食物同服；服用貝曲沙班時(shí)，盡量避免與食物同服；其他NOACs和10mg利伐沙班與食物相互作用不明顯，可與或不與食物同時(shí)服用。

12、伴低蛋白血癥患者VTE預(yù)防抗凝藥物的選用?

  低蛋白血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：血清白蛋白小于25g或總蛋白小于60g。嚴(yán)重的低蛋白血癥是造成血栓栓塞的重要因素之一。經(jīng)檢索，目前低蛋白血癥患者的VTE預(yù)防的循證證據(jù)主要集中在腎病綜合征(NS)的患者中，血栓栓塞事件是NS患者發(fā)病和死亡的一個(gè)可預(yù)防的因素，然而目前預(yù)防性抗凝并不普遍。對(duì)于NS患者，短時(shí)間(1個(gè)月)預(yù)防性抗凝，推薦首選LMWH，劑量為4000～5000U·d－1;長(zhǎng)期預(yù)防抗凝可選擇利伐沙班或VKA。若口服VKA，通過(guò)監(jiān)測(cè)INR調(diào)整劑量，INR控制在2～3。選擇利伐沙班，15mg·d－1。

  在低蛋白血癥的患者中，當(dāng)患者服用蛋白結(jié)合率高的藥物時(shí)，藥物在血漿中發(fā)揮作用的游離藥物濃度會(huì)大大增高，從而可能引發(fā)不良事件。常用抗凝藥物及其血漿白蛋白結(jié)合率:普通肝素(80%)、VKA(97%)、利伐沙班(95%)、阿哌沙班(87%)、艾多沙班(55%)、達(dá)比加群(35%)和貝曲沙班(60%)。低蛋白血癥患者使用高蛋白結(jié)合率的抗凝藥物，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者凝血指標(biāo)，必要時(shí)及時(shí)調(diào)整劑量。

推薦意見(jiàn)

(1)對(duì)于中低出血風(fēng)險(xiǎn)的腎病綜合征患者，當(dāng)血清白蛋白水平＜20g·L－1時(shí)，建議短期治療可首選LMWH(2B)。序貫抗凝治療可選擇利伐沙班或VKA(2B)。高出血風(fēng)險(xiǎn)患者避免使用抗凝藥物。

(2)低蛋白血癥患者使用高蛋白結(jié)合率的抗凝藥物，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者凝血指標(biāo)，必要時(shí)及時(shí)調(diào)整劑量(1C)。

13、行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)患者術(shù)前是否需要停用抗凝藥物?

     PCI圍術(shù)期患者不需停用口服抗凝藥、無(wú)腸外抗凝藥物橋接的策略是安全的，但應(yīng)在綜合評(píng)估(血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn))的基礎(chǔ)上謹(jǐn)慎地個(gè)體化決策。使用橋接抗凝方案是穿刺部位出血的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

推薦意見(jiàn)

  建議對(duì)于長(zhǎng)期口服VKA及NOACs的患者，在PCI圍術(shù)期不需間斷抗凝治療，且無(wú)需腸外抗凝藥物進(jìn)行橋接(2C)。

14、骨科大手術(shù)圍手術(shù)期VTE預(yù)防抗凝藥物的選用?

 相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)集中在人工全髖關(guān)節(jié)置換(totalhiparthroplasty，THA)、人工全膝關(guān)節(jié)置換(total kneearthroplasty，TKA)和髖部骨折手術(shù)(hipfractures surgery，HFS)患者，這3類(lèi)患者是VTE發(fā)生極高危人群，當(dāng)伴有其他危險(xiǎn)因素時(shí)，VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高。常用Caprini血栓風(fēng)險(xiǎn)因素評(píng)估表進(jìn)行評(píng)估。VTE的預(yù)防措施包括基本預(yù)防(如術(shù)后抬高患肢)、物理預(yù)防(如足底靜脈泵、間歇充氣加壓裝置及梯度壓力彈力襪等)和抗凝藥物預(yù)防。根據(jù)Caprini評(píng)分選擇具體的預(yù)防措施，可選用的藥物見(jiàn)表5。

  關(guān)于預(yù)防抗凝藥物的療程，Meta分析和隨機(jī)試驗(yàn)顯示，術(shù)后2周以?xún)?nèi)發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)最高，而手術(shù)2周以后VTE發(fā)生率顯著降低。部分研究顯示，與安慰劑相比，長(zhǎng)期預(yù)防降低了VTE發(fā)生率，且大出血事件并未增加，但小出血風(fēng)險(xiǎn)可能增加。不同研究中骨科術(shù)后長(zhǎng)期預(yù)防的持續(xù)時(shí)間有所差異。