解決非酒精性脂肪肝病的利器——瞄準肝臟X受體治療之道

子孫滿堂康復師 2023-11-03 發(fā)布于黑龍江

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非酒精性脂肪肝病 (NAFLD) 是非酒精所致的肝細胞中脂肪過度沉積的臨床綜合征，可能導致嚴重的肝臟表現(xiàn)，如脂肪性肝炎、肝纖維化/肝硬化和肝癌。肝臟 X 受體 (Liver X Receptors, LXRs) α/β (LXRα 和 LXRβ) 是一類脂質激活的核受體，它們充當脂質代謝的主要調(diào)節(jié)器，并在調(diào)控各種代謝過程中發(fā)揮關鍵作用，包括脂質代謝、炎癥和免疫反應。值得注意的是，NAFLD 的進展特點包括甘油三酯和膽固醇的積累增加，肝內(nèi)脂質新生、線粒體功能障礙和炎癥加劇，所有這些都高度歸因于 LXRs 信號的失調(diào)。

韓國的 Tae Hyun Kim 團隊在 Cells 期刊發(fā)表了綜述，從細胞角度理解肝臟中 LXRs 如何整合各種信號通路并調(diào)節(jié)代謝平衡，利用最新的研究進展，為 NAFLD 及相關代謝性疾病的治療策略提供新的見解。

文章背景

肝臟脂質代謝的平衡和穩(wěn)態(tài)是通過脂質的眾多細胞過程之間的動態(tài)相互作用來維持的，包括細胞攝??；脂肪酸 (Fatty Acids, FAs) 的從頭合成；以甘油三酯和/或脂滴的形式儲存；線粒體 FAs 氧化和脂肪分解；以極低密度脂蛋白 (Very Low-Density Lipoproteins, VLDLs) 形式分泌酯化 FAs。破壞這些過程中的任何一個都會導致肝臟中的脂質代謝失調(diào)，導致代謝性肝病的發(fā)展，如 NAFLD。

在受代謝應激影響的眾多信號分子中，核受體 (Nuclear Receptors, NRs) 作為 NAFLD 的潛在治療靶點引起了廣泛關注。雖然 NR 主要分為七個亞家族 (NR0-NR6)，但屬于 NR1 亞家族的一些 NR 與營養(yǎng)控制和能量穩(wěn)態(tài)有關。大多數(shù) NR1 受體已被確定為脂質敏感受體，可控制下游靶基因表達，以響應脂質代謝物水平的變化，例如氧甾醇、FAs、甲狀腺激素、類固醇激素和膽汁酸。這些 NR1 受體包括 LXRs、過氧化物酶體增殖激活受體 (PPAR) 和法尼醇 X 受體 (FXR)。本綜述強調(diào)了從細胞角度理解 LXRs 在 NAFLD 進展中的特征和病理生理學作用方面取得的最新進展。

綜述內(nèi)容

全身新陳代謝的主要調(diào)控因子：LXRs

LXRs 是一類核受體，以其在調(diào)控脂質和膽固醇代謝中的作用而著名。有兩種亞型，LXRα 和 LXRβ，它們在不同組織中的分布有所不同，但其在不同代謝組織中的具體作用仍在研究中。雖然 LXRα 和 LXRβ 在 DNA 結合和配體結合領域的氨基酸序列大致相似，但它們在與共調(diào)控因子的相互作用方面存在差異。LXRα 更傾向于與抑制因子交互作用，而 LXRβ 與共激活因子的相互作用更強。LXRs 通過與視黃醇類 X 受體 (Retinoid X Receptors, RXRs) 形成異源二聚體，并在 DNA 上的 LXRs 響應元素 (LXREs) 上結合以進行轉錄激活。在沒有配體結合的情況下，異源二聚體與共抑制因子結合在一起，但配體的結合會導致構象的變化，從而釋放共抑制因子并招募共激活因子，從而調(diào)節(jié)轉錄活性。

圖為內(nèi)源性 LXRs 激動劑的結構。

LXRs 在多個生理過程中扮演關鍵角色。它們調(diào)控脂質代謝，促進脂質合成和脂肪酸儲存，同時調(diào)節(jié)脂質分解和脂肪酸氧化。LXRs 在膽固醇代謝中起關鍵作用，促進膽固醇的逆向轉運和排泄，同時抑制膽固醇的合成和吸收。此外，它們具有抗炎性特性，可以抑制多種炎癥信號通路，尤其是通過抑制 NF-κB 信號傳導來實現(xiàn)。LXRs 還通過與微生物配體相互作用來調(diào)節(jié)免疫應答，具有保護作用，特別是在感染時誘導抗凋亡因子的表達。LXRs 在代謝、炎癥和免疫調(diào)控中具有復雜而多面的作用，對代謝性疾病和免疫相關疾病的研究具有重要意義，盡管它們在不同組織和情境中表現(xiàn)出不同的效應，需要進一步研究來充分了解其功能和潛在治療應用。

圖為 LXRs 對膽固醇攝取、轉運和排泄的控制。

LXRs 在 NAFLD 進展中的作用以及在 NAFLD 治療中的潛在應用

NAFLD 是代謝紊亂疾病的主要表現(xiàn)之一，包括非酒精性脂肪肝炎和纖維化/肝硬化，涉及多種細胞類型的綜合代謝變化。LXRs 在脂質代謝和炎癥信號傳導中的關鍵作用使其在 NAFLD 治療中擔當著重要角色。研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD 患者的肝臟 LXRs 表達與疾病嚴重程度相關，但這一發(fā)現(xiàn)是多種肝臟組織細胞類型的整合表達，其在 LXRs 功能上有相似又不同之處。LXRs 被認為是治療 NAFLD 等疾病的潛在靶點，但需要進一步研究以深入理解其在不同細胞類型和病理情況下的功能。

文章總結

鑒于非酒精性脂肪性肝病復雜病因，識別與其嚴重程度顯著相關的新靶點將對開發(fā)克服代謝紊亂的治療策略具有重要價值。有臨床數(shù)據(jù)和實驗證據(jù)已證明了 LXRs 在維持代謝穩(wěn)態(tài)所涉及的各種細胞過程中的關鍵作用。然而，我們對 LXRs 在特定細胞類型和細胞間通信背景下的全面作用的理解仍然不完整，目前的藥理干預策略也存在一些限制。通過最小化副作用進行對 LXRs 通路的組織和/或異構體選擇性調(diào)節(jié)可能具有潛在的治療潛力，這將對開發(fā)針對 NAFLD 及其相關代謝并發(fā)癥的治療策略具有重要價值。

原文出自 Cells 期刊

Kim, H.; Park, C.; Kim, T.H. Targeting Liver X Receptors for the Treatment of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Cells 2023, 12, 1292. https://www./2275760

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